分子生物学讨论——RUNX基因对恒牙萌出的影响精要.pptVIP

- * - RUNX2基因对恒牙萌出的影响 摘 要 恒牙萌出过迟又称恒牙迟萌，恒牙迟萌影响患者的咀嚼、发音、美观，甚至会对患者造成心理负担，显著 妨碍患者身心健康，影响患者的生活质量。 而颅骨锁骨发育不全（CCD）在基因异常所致多数恒牙迟萌中最常见。 CCD 是一种遗传性的骨骼系统疾病，也有散发病例报道。典型的临床表现包括前囟闭合延缓或不闭合、锁骨发育不良和恒牙迟萌、多生牙等。研究发现 Runx2 基因为 CCD 致病基因。 目 录 01 牙齿萌出过迟 02 颅骨锁骨发育不全综合征 03 Runx2基因 01 牙齿萌出过迟又称牙齿迟萌，是牙齿萌出显著晚于正常萌出期。可发生于全部乳、恒牙或部分/个别牙。牙齿萌出过程对颅面部的正常发育有较大的影响。而且，牙齿迟萌常常会是局部或全身疾病初始甚至唯一的临床表现。 目前有关牙齿迟萌发病机制的研究主要集中在三个方面：局部因素、全身因素和遗传因素。 牙齿萌出过迟 物理性的阻挡是比较常见的局部因素。这种阻挡可以由多种原因引起，例如乳牙外伤、粘膜屏障、牙弓长度不足、多生牙及肿瘤等。 多种全身因素，包括营养缺乏、内分泌系统疾病、早产、感染和贫血等，可以引起恒牙迟萌。 很多遗传性疾病和综合征患者的临床表现为牙齿迟萌。Apert综合征、CCD和Gardner综合征患者的多生牙是引起牙齿迟萌的主要原因。 局部因素 全身因素 遗传因素 01 02 颅骨锁骨发育不全综合征，即CCD，是一种常染色体显性遗传导致的骨骼系统疾病。CCD典型的临床表现包括前囟闭合延缓或不闭合、锁骨发育不良和口腔异常表现。 牙齿异常是CCD的典型临床表现之一，可表现为乳牙滞留、恒牙迟萌以及多生牙。患者恒牙牙根发育延迟且萌出潜力减弱。 大量研究证实，Runx2基因为CCD的致病基因。Runx2基因共有8个外显子，目前除了外显子0、6之外在其他外显子均已发现存在突变位点。现已发现的基因突变有上百种，包括缺失、插入、无义、错义突变以及剪接位点改变等各种类型的突变。 颅骨锁骨发育不全综合征 03 Runx2（又称 CBFA1、PEBP2A1、AML3）基因是runt结构域基因家族的一员。Runx2基因全长220kb，共包含八个外显子。Runx2基因编码转录因子RUNX2蛋白。RUNX2 是一个成骨特异性的转录因子，是成骨细胞发生与分化的必要因素。在分化完全的细胞内也可以发现 RUNX2 存在，这说明RUNX2在维持细胞的正常功能中也起着重要作用。 Runx2基因 RUNX2是牙齿形成的必须因素。Runx2基因突变可以引起CCD。动物研究也证实了这一点。Runx2基因敲除小鼠会表现出与CCD相似的骨骼发育异常。CCD患者的牙齿异常可能是牙齿发育形成相关细胞的RUNX2功能障碍的直接结果。这提示RUNX2在牙列形成中起到非常重要的作用。 RUNX2 蛋白能与CBFβ形成异二聚体。CBFβ是RUNX2维持有效功能所必须的，它可以使RHD处的RUNX结构发生变构而加强与DNA的结合能力。此外，CBFβ在维持RUNX的稳定中也发挥重要作用。它可以保护RUNX蛋白免受泛素-蛋白酶系统的降解。 3.1 Runx2存在多个亚型。RUNX2有两种主要的N末端亚型。这两种亚型从Runx2基因转录时分别受近端和远端启动子的调节。 近端启动子的产物以氨基酸MRIPVD为起始，称为Ⅰ型、PEBP2A 或 P56。 远端启动子的产物是以MASNSL开头，称为Ⅱ型、Til-1 或 P57。 OSF2（Ⅲ型）是Ⅱ型的剪接变体，仅出现在小鼠。Ⅲ型起始氨基酸为MLHSPH，并且其功能与Ⅱ型相似。Ⅲ型并不是转录活化所必须的，但可能在转录调节中有特殊的作用。 RUNX2 亚型 3.1 Ⅰ型和Ⅱ型功能不同，但都是骨发育的必要因素。Ⅰ型表达较广泛，不仅存在于间充质组织中，也存在于成骨细胞的祖细胞。Ⅰ型主要在细胞分化中发挥作用而且其表达不受细胞分化状态的影响。Ⅰ型可能参与了膜内成骨的起始阶段并且持续发挥作用直到成骨细胞分化结束。Ⅱ型在成骨细胞分化或BMP2刺激时表达增加，这提示Ⅱ型是维持成骨细胞表型所必须的，而Ⅰ型主要是起调节作用。Ⅱ型主要存在于前体成骨细胞和成骨细胞中，参与分化后期成骨细胞的成熟。在成骨细胞分化后期Ⅰ型、Ⅱ型的表达及作用差异不大。 RUNX2 亚型 不同组织各亚型表达有所差别。新生小鼠切牙成釉细胞和成牙本质细胞Ⅰ型高表达，Ⅱ型和Ⅲ型低表达。 研究显示Ⅱ型和Ⅲ型是牙胚蕾状期发育必不可少的。而且Ⅱ型和Ⅲ型是培养的小鼠下颌骨中DMP1、DSPP、AMGN和AMBN转录的必须因素，在成釉细胞和成牙本质细胞分化中起重要作用。 3.2 RUNX2 蛋白含有3个转录激活