第八主要组织相容性复合物精要.ppt

第八章 主要组织相容性复合物 授课要点： 1. MHC基本概念，人类HLA结构、遗传特征； 2. MHC的功能。 20世纪初发现了在同一种属不同个体间进行正常组织或肿瘤移植会发生排斥反应。后来证明同种异体间的排斥现象本质上是一种免疫反应，这是由细胞表面同种异型抗原所诱导。这种代表个体特异性的同种抗原称为组织相容性抗原或移植抗原。机体参与排斥反应的抗原系统多达20个以上，其中凡能引起强而迅速排斥反应的抗原称为主要组织相容性抗原，而引起较弱排斥反应的抗原称为次要组织相容性抗原。主要组织相容性抗原包括多个系列，组成复杂的抗原系统。在哺乳动物中编码主要组织相容性抗原的基因位于同一染色体上，是一组紧密连锁的基因群，称为主要组织相容性复合物(体)。 所有脊椎动物均已检出MHC(不同种属动物的MHC及其编码的抗 原系统有不同的命名，但其组成、结构、分布和功能相似)，而器官移植本身却非自然现象，这说明了MHC编码产物必然有其重要的生物学功能。现已证明MHC分子具有重要的免疫生物学意义：一是MHC分子直接参与APC对内源性或外源性抗原的处理和加工；另一是在TCR特异性识别APC所提呈抗原过程中，须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHC分子才能产生T-细胞激活所需信号。所以，现代免疫学理论认为MHC产物是参与抗原提呈和T-细胞激活的关键分子，在免疫应答的启动和免疫调节中发挥重要作用。 第一节 MHC抗原系统(人类HLA) 1. HLA的分子结构 人类主要组织相容性抗原称为人白细胞抗原(human leucocyte Antigen, HLA). 1.1 HLA-1类分子. 所有的HLA-I类分子均含 两条多肽链：一条是由HLA基因编码的α链 或重链(约44KD)；另一条是由第15号染色体 上非HLA基因编码的β链或轻链(约12KD)， 即微球蛋白。HLA-I类分子的重链可分为三 个区，即胞外区、跨膜区和胞浆区。 1.1.1 胞外区. 该区域由三个结构域组成 ，从N-端起依次分别称为α1、α2和α3 ， 分别由HLA-I类基因的外显子 2,3和4所编 码；每个结构域含90个氨基酸 残基。 α1和α2结构域构成 HLA-I类分子的肽结合槽，是 HLA-I类分子与抗原肽结合的 部位以及I类分子被T-细胞 TCR识别的部位。 肽结合槽由2个α螺旋和一个β折叠片层结构 民，长约2.5nm，宽1.0nm，深1.1nm；其大小 形状适合于已处理的内源性抗原片段，约可容 纳8-10个氨基酸残基。Ⅰ类分子的多态性(即 不同HLA分子的结构差异)主要位于该区域，并 因此决定不同HLA-I类分子所能结合并提呈的 抗原肽存在差异。 α3结构域的序列高度保守，其与Ig的C区具 有同源性。Ⅰ类分子与T-细胞表面CD8分子的 结合部位就在α3 片段；每个HLA-I类分子仅包 含一个肽结合，且每次只能结合一个抗原肽。 HLA-I类分子的β链(β2m)并不插入细胞膜， 其与α3 结构域结合，以非共价键与重链胞外 部分相互作用，这对维持I类分子天然构型的 稳定性及其分子表达具有重要意义。 1.1.2 跨膜区. 该区由25个疏水氨基酸残基组成，它们形成α螺旋穿过膜脂双层，使HLA-I分子固定在细胞膜上。 1.1.3 胞浆区. HLA-I类分子α链的羟基末端含约30个氨基酸残基 ，位于胞质中。虽然其总序列在不同HLA-I类分子中并非保守，但其一些特异性(性质)却高度保守；如所有I类分子α链均含有氨基酸残基构成的环腺苷(cAMP)依赖性蛋白激酶和丝氨酸激酶的磷酸化作用位点。所有已知的I类分子羟基末端含有一个谷氨酰胺残基，这是谷氨酰胺转移酶的适合底物。这些结构特征的功能意义仍不清楚，但羟基末端成分的缺失会抑制HLA-I类分子的内化。 1.2 HLA-II类分子. HLA-II类分子是由α链(35KD)和β链(28KD)组成的异二聚体，两条多肽链的基本结构相似；α链由于其广泛的糖基化而略长于β链。两条链由不同的HLA基因所编码，均具有多态性 。通过对HLA分子的氨基酸序列和其基因核苷酸序列分析以及晶体衍射分析证实，HLA-I类和II类分子的基本结构相似，特别是肽结合裂隙。II类分子也可分为胞外区、跨膜区和胞浆区。 1.2.1 胞外区. α，β链胞外区可再分为 两个各含90个氨基酸残基的结构域α1， α2和β1，β2，分别由HLA-II类基因外显 子2和3编码。其中α1和β1构成肽结合槽 ，与HLA-I类分子相似；但II类分子的肽 结合槽的显著特征是其两端更为开放，可 容纳13个或更多氨基酸残基。II类分子的 多态性主要集中于α1和β1，II类基因的 多态性决定于其肽结合槽的生化特点，也 决定了HLA-II类分子