朊蛋白在阿尔兹海默症中作用研析进展.docVIP

朊蛋白在阿尔兹海默症中的作用 摘要：蛋白质构象病是一类由于蛋白构象错误而引发组织病变的疾病。阿尔兹海默症是一类 典型的蛋白质构象病，而关于其相关蛋白，β 淀粉样多肽（Aβ）诱发疾病的机理目前有很多 种说法，最近发现朊蛋白在 Aβ 诱发阿尔兹海默症的过程中有着较为重要的作用。本文综述 了朊蛋白与 Aβ 的主要作用方式以及这些相互作用与阿尔兹海默症关系研究的最新研究进 展。 关键词：生物化学；阿尔兹海默症；β 淀粉样多肽；朊蛋白 阿尔兹海默症（Alzheimer’s Disease，AD）是一类最常见的老年痴呆症，由阿尔兹海默 （Alois Alzheimer）博士最早于 1906 年报道[1]。其临床表现为认知功能退化、记忆力和学习 能力降低，最终丧失自主生活能力[2]。随着我国人口老龄化程度的加剧，阿尔兹海默症已经 成为了我国国民的重要的健康隐患[3]。 目前对于阿尔兹海默症尚无有效的早期诊断手段和治疗方法，已发现的病理特征为神经 元内部的神经缠结和细胞外的淀粉样斑块[4]。神经纤维缠结是由一种微管结合蛋白（tau 蛋 白）因过磷酸化从微管上脱离并且自聚集成为纤维状蛋白所导致的。此聚集容易造成神经元 细胞骨架崩解，进而引发神经炎症，同时聚集的纤维在细胞内堆积会造成神经信号通路的敏 感性降低[5]。淀粉样斑块是由 β 淀粉样多肽（Amyloid-β，Aβ）在大脑的海马区及皮层发生 沉积（聚集）造成的，Aβ 是一段长度为 40 多个氨基酸的多肽，由其前体——淀粉样蛋白前 体（Amyloid Precusor Protein，APP）水解得到[6-8]。APP 是一个一次跨膜蛋白，其 N 端暴 露在细胞外，在 β 分泌酶（β-secretase，又称 Beta site APP Cleaving Enzyme，BACE1）和 γ 分泌酶（γ-secretase）的共同切割下可以得到完整的 Aβ 蛋白[9-11]。由于切割位 点的多样性，得到的蛋白会含有不同数量的氨基酸残基，在人体内含量较多的 Aβ 形式是含 有 40 个氨基酸的 Aβ1-40（Aβ40）和含有 42 个氨基酸的 Aβ1-42（Aβ42）. 目前的研究进展表明，Aβ 蛋白的聚集在阿尔兹海默症的发病过程中有着重要的作用， 是最重要的致病因素之一[13, 14]。目前的研究又发现，在神经系统中有着关键生理作用的朊 蛋白在 Aβ 诱发阿尔兹海默症的过程中有着重要的调控作用[15]。因此，本文旨在讨论朊蛋白 在阿尔兹海默症的发病过程中所起到的复杂作用，同时对多种复杂关系进行分析，对以朊蛋 白为靶点的治疗手段进行了预测。 1 Aβ 的致病过程和朊蛋白的生理功能 (1).Aβ 的致病过程 在 Aβ 的聚集过程中，通常会经过两种状态，首先形成球状的可溶性寡聚 体，寡聚体再进一步形成纤维丝状结构沉淀在细胞膜表面。从单体到寡聚体再到纤维丝要经 历不同的构象，通常 Aβ 蛋白形成纤维丝时会呈现出大量的反向平行的 β 折叠结构，此结构 对于细胞膜会有伤害并引发细胞凋亡[16]。 然而，有研究表明，在 Aβ 聚集的过程之中，寡聚体往往具有更大的毒性[18]。实验证明 将寡聚体注射到小鼠脑内会造成小鼠的学习记忆能力降低[19]，大量细胞实验也证明寡聚体对于细胞具有更大的毒性[20-22]，甚至有研究表明 tau 蛋白的过磷酸化也可能是由于 Aβ 寡聚 体造成的[23]。   目前，普遍认为 Aβ 寡聚体通过两种方式造成细胞毒性和神经系统退行：一方面是 Aβ 寡聚体能够附着于细胞膜上从而改变细胞膜通透性[24, 25]。有实验表明，Aβ 蛋白形成的寡聚 体在膜环境下，往往倾向于形成 α 螺旋的构象，这一构象容易插入磷脂膜内形成跨膜蛋白[26]。 计算研究发现多个这样的跨膜单位能够组成跨膜通道，进而使得膜内外的水分子和离子的通 透性大大增加，最终由于渗透压的改变导致细胞膜的崩解和神经元的凋亡[27]。在体外的模 拟实验中，也观察到 Aβ 蛋白能够改变磷脂脂质体的离子通透性[28]。 另一方面，Aβ 寡聚体能够与受体结合，介导细胞凋亡和细胞炎症的相关通路[29-31]。即 Aβ 蛋白寡聚体不直接与磷脂膜作用时，而是作为信号分子或信号分子的抑制剂与细胞膜表 面的 Aβ 受体结合，导致细胞内异常通路的激活或者正常通路的抑制[30]。由于生物信号具有 很大的扩增作用，在发病过程中这种效应往往能够发生更大的效用。在目前的研究中，被发 现的受体分子有胰岛素受体等[30, 32]。不同的受体会有不同的功能，其中朊蛋白是较为特殊 的一种受体[15]。 (2). 朊蛋白的生理功能 朊蛋白是动物体内一种高度保守的蛋白，在神经系统中有较高的表达[33]。成熟的