肿瘤疫苗和肿瘤主动免疫疗法.ppt

肿瘤疫苗与肿瘤主动免疫疗法 学习内容与要求 复习肿瘤疫苗的免疫学基础 掌握肿瘤疫苗的概念及设计原理 了解肿瘤疫苗的分类及应用 概述 最早的肿瘤疫苗：1894年，Caley用细菌疫苗免疫机体时，观察到肿瘤缩小. 肿瘤疫苗面临的问题：肿瘤细胞的抗原性问题；动物肿瘤模型的特殊性问题。 免疫学、分子生物学的发展为肿瘤疫苗的研究提供了新的理论基础和技术方法。 肿瘤疫苗与主动免疫治疗的理论基础 肿瘤抗原存在的证据 肿瘤的逃逸机制 机体抗肿瘤的免疫机制 肿瘤抗原基因的确定 肿瘤抗原的分类 肿瘤抗原的分类有多种方法 根据肿瘤抗原的特异性分类 肿瘤特异性抗原 (tumor-specific antigen,TSA) 肿瘤相关抗原 (tumor-associated antigen,TAA) 根据肿瘤的诱发因素分类 理化因素诱发的肿瘤抗原 病毒诱发的肿瘤抗原 自发肿瘤抗原和胚胎抗原 （fetal antigen) 肿瘤的逃逸 肿瘤细胞表达低水平MHC-I和II类分子 肿瘤细胞缺乏共刺激信号 肿瘤抗原提呈细胞加工处理抗原能力不足 T淋巴细胞诱导信号传递分子的丧失 机体抗肿瘤免疫的机制 机体抗肿瘤的免疫机制包括体液免疫、细胞免疫和细胞因子三大类。 免疫细胞间、免疫细胞与细胞因子之间、免疫细胞与抗体之间都是相互影响、相互调节、相互依存的 肿瘤疫苗与肿瘤特异性主动免疫治疗 肿瘤疫苗 (tumor vaccine)即是利用肿瘤细胞或肿瘤抗原物质诱导机体的特异性细胞免疫和体液免疫反应，以调节机体免疫功能，达到治疗肿瘤的目的 肿瘤疫苗的设计思路 肿瘤疫苗设计策略的总体思路:应用各种技术，增强免疫系统对肿瘤抗原的识别能力，改善免疫微环境 ，引发特异性抗肿瘤细胞免疫，阻止肿瘤进展，最终消除肿瘤. 提高肿瘤抗原的免疫原性，打破肿瘤免疫耐受。 肿瘤疫苗的分类 肿瘤细胞疫苗 分子疫苗 基因修饰的肿瘤细胞疫苗 以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗  疫苗采用自体或同种异体肿瘤细胞或肿瘤细胞裂解物加入佐剂。 应用卡介苗（BCG）、短小棒状杆菌（PV）和左旋咪唑等具有佐剂作用的免疫调节剂，可非特异性刺激机体免疫系统，强化抗肿瘤免疫效应。 二、分子疫苗 （一）肿瘤相关抗原肽疫苗:体外合成肿瘤相关抗原肽，将其单独或经提高免疫原性处理后制备瘤苗，诱导机体的抗肿瘤免疫应答。 可能产生两种后果 ：无反应性；对正常细胞的免疫应答。 （四）热休克蛋白疫苗 肿瘤形成过程中，产生了肿瘤特异的小分子蛋白肽，HSP在参与细胞内正常蛋白质转运过程时也与这些异常的蛋白肽结合，因而肿瘤组织的HSP由于结合小分子肽而具有免疫原性 。 (五)热休克蛋白HSP 多肽复合物瘤苗 其优点为： ①可活化多个CTL克隆； ②HSP同种内不具多态性，可实现同种内相互免疫； ③可避免有抑制免疫的核酸或细胞因子进入机体； ④不需应用佐剂； ⑤可诱导机体产生持久的T淋巴细胞免疫。 （六）病毒瘤苗及重组病毒瘤苗 有些病毒基因编码的蛋白对肿瘤细胞的生长是必需的，可将病毒蛋白制成疫苗。如HPV编码的E6、E7癌蛋白正在成为宫颈癌免疫治疗的靶点。 ?默克公司的4价6、11、16和18型人乳头瘤病毒重组疫苗，商品名为Gardasil。本品是首个有如下作用上市的疫苗：预防16和18型人乳头瘤病毒（HPV）引起的宫颈癌 三、基因修饰的肿瘤细胞疫苗 （三）核酸疫苗 核酸瘤苗：将编码肿瘤特异性抗原的裸DNA分子直接注入机体或者经载体携带后注入机体，肿瘤DNA被体内肿瘤细胞或正常细胞识别并摄入，在细胞内表达肿瘤特异性抗原，引发机体持久的细胞和体液免疫. 肿瘤DNA疫苗由质粒DNA骨架、抗原DNA和真核细胞基因调控序列组成. （四）细胞因子基因修饰的肿瘤疫苗 （五）免疫基因联合修饰肿瘤细胞疫苗 选择具有协同或互补作用的免疫基因联合修饰肿瘤细胞，以期在肿瘤免疫的不同环节发挥作用，可能会提高抗肿瘤效果 。 (六)编码特定产物的癌基因修饰的肿瘤 肿瘤中分离出某些癌基因产物，它们都是较为特异的肿瘤相关抗原。若将编码特定产物的癌基因导入肿瘤细胞，也可增强肿瘤抗原的免疫原性。 （七）抗独特型疫苗  （1）不含有传染性物质； （2）可大量制备抗Id的McAb； （3）某些保护性抗原决定簇为碳水化合物，不能用DNA重组技术获得，而某些抗Id可模拟碳水化合物抗原决定簇； （4）能诱导比灭活病毒更为有效的T细胞应答； （5）诱导抗原决定簇特异性的抗Id疫苗 四、以树突状细胞为基础的肿瘤疫苗 肿瘤抗原必须经过APC提呈才能激活初始T细胞，产生免疫应答，树突状细胞(DC)作为高效的专职性APC.在肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。 （一)细胞性肿瘤抗原致敏DC 细胞性肿瘤抗原易于获取、制备简便，有较大的临床应用潜力. 其不足之处