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第一章新药研究与开发概论Brief Introduction of New Drug Research Development 第一节新药开发的过程与方法(Process and Method of New Drug Research and Development) 研究阶段和开发阶段： 有重叠，但各有侧重。 研究阶段强调学术和技术意义。开发阶段则强调市场价值和经济意义。 新药的研究----新化学实体（ New Chemical Entity, NCE） 新药的开发----药物 新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体(NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化学学科和临床医学等学科。 药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药(新化学实体, New Chemical Entity)。其特点就是:周期长，风险大，回报丰厚。 据统计：13年时间，3亿美元。这就需要对此工程整体有充分理智的认识，使整个研究工作建立在比较合理的基础之上，提高成功的概率，尽可能地降低不必要的财力、人力和物力的耗费。 涉及药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合理安拍，才能使新药的研究和开发顺利进行，获得安全、有效、可控的药品，为人民的健康服务。 随着科学的发展，新药的创制也有过去的随机偶然发现，逐渐走向系统化，甚至可以通过药物分子设计(Molecular drug design)来简化和缩短药物开发过程。 药物研究中中各研究分支学科之间的相互作用和关系 药物发现的过程 新药的发现，大体可以分成四个阶段： 靶分子的确定和选择 靶分子的优化 先导化合物的发现 先导化合物的优化 .新药研究与开发过程 Total process: 研究计划的确立－构建化合物库－筛选－临床前研究（I，II）－IND（investigating new drug）申请－I期临床－II期临床－III期临床－新药申请（NDA）获批，注册上市。 靶分子的确定和选择 靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型，临床要求，筛选方法和模型的建立。近年来由于科学技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了靶分子的确定和选择。 ?药物作用的生物学靶点：受体(52%)、酶(22%)、离子通道(6%) 和核酸(3%)。已知靶点的数量约450个。 当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等新靶点，就显得十分重要。 靶分子的优化 靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后，对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结合强度以及所产生的功能等进行的研究。通过研究要弄清楚酶（或受体）和配基结合后产生功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂之间的活性差别。靶分子可以发展成为筛选的工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的X-射线单晶衍射，便于开展计算机辅助药物设计。 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要任务。 （一）药物发现过程（Process of drug discovery） 1.确定研究目标 根据研究计划，确定：（1）拟创制新药的作用靶点(target)的识别和优化；（2）确定拟筛选的化合物大致范围 2.构建候选药物库（化合物库, compound library） The possible candidate drugs: *天然化合物：植物、动物、海洋生物、微生物 *合成化合物：随机合成、结构合成、组合技术 *生物工程：细胞工程、遗传工程、基因改造和重组 3.药物筛选——先导化合物的发现 药物筛选：对可能candidate drugs进行初步药理活性检测，发现具有药用价值和临床用途化合物——先导化合物（lead compounds）。 *神农尝百草——经验性，无意识的 *动物实验的应用——自主性，有意识的(不足之处在于：实验时间长，劳动强度大，操作技术要求高，受试样品的量大。) *现代药物筛选——高通量药物筛选（high throughput screening，HTS）(筛选模型为酶、受体、功能蛋白等）体外模型－细胞、器官以及动物模型－转基因动物。 在此研究阶段， 需要解决的化学工作有 （1）可以供给足够量的供研究药物； （2）其大规模的生产工艺是可行且价廉的； （3）有确定的药物分析方法和对血