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口服缓、控释制剂 ORAL SUSTAINED AND CONTROLLED RELEASE PREPARATIONS 一、概述 1、定义 缓释制剂：释药缓慢，或先快后慢，非恒速，减少给药次数，释药速度符合一级或Higuchi方程，仍有一定峰谷 控释制剂：药物以受控形式恒速释放（释药速度符合零级或近零级）或定位释放，减少给药次数，具更平稳的血药浓度 2、发展意义 （1）减少服用次数，延长作用时间，提高病人顺应性 （2）平稳血药浓度，减少毒副作用 （3）增进疗效，使药物长期维持有效血浓，改善吸收 3、注意：不是所有药物都能或都有必要开发成缓控制剂 （1）剂量大于普通制剂 （2）成本增加 （3）剂量调节灵活性降低（增加规格） 若制成缓控制剂后，与普通制剂相比无显著优点者，不宜开发 4、发展 蜡丸作用缓和而持久，是最早的一种缓释制剂 国外：上世纪50年代末开始研制 60年代后期发展日益迅速 70年代以来，研制和生产取得很大突破 已上市的缓释和控释制剂达数百种 国内：80年代初开始研制 大多为进口或合资药厂的产品 品种：抗生素、抗心率失常药、降高血压药、抗组胺药、解热镇痛药和激素等 剂型：缓释小丸、骨架型缓释片剂、包衣缓释片剂、缓释胶囊、微囊缓释制剂、缓释膜剂、缓释栓剂等 5、使用时注意事项 （1）服用方法 片剂：一般不可掰开使用 只有少数骨架型缓释片可以掰断使用，如盐酸曲马多缓释片，丙戊酸钠缓释片 胶囊：不能被拆分使用 勿嚼碎服用 （2）服用时间 一般宜空腹服药 胃内滞留给药系统宜非空腹 注意合理设计给药间隔，12－24h/次 二、设计原理和方法 关键： 如何阻止药物从制剂中释放 1、溶出速度的控制 Noyes－Whiteney方程： dc/dt=DKA(CS-C)/(Vh) D：扩散系数；K：分配系数；A：面积；CS：溶解度；V：介质体积；h：扩散层厚度 （1）制成难溶性酯：在分子中加入疏水性部分，降低CS （2）形成高分子复合物 （3）增大粒径 （4）阻滞溶出的骨架（可溶蚀、不溶蚀） 溶蚀与扩散、溶出结合 生物溶蚀型骨架系统、亲水凝胶骨架系统，不仅药物可从骨架中扩散出来，而且本身也处于溶蚀状态，有缓控释作用 2、扩散速度的控制 通过扩散层厚度、孔隙来调节，通常包衣 （1）制备水不溶性衣膜 （2）多孔膜：（1）＋水溶性物质 （3）阻滞扩散的骨架 （4）增加粘度：多用于液体制剂 3、渗透压原理 开始：片芯中药物浓度为饱和浓度时，渗透压恒定，可达零级释放 后期：片芯中药物浓度不为饱和浓度时，渗透压逐渐下降，释药速度减慢 恒速释药量Mτ与总药量M0之比为： M τ/M0＝1－CS/ρ 胃肠道中的离子不会渗透进半透膜，释药速度与pH无关，而半透膜厚度、孔径、孔率、片芯处方、释药小孔大小是成败关键 4、降解速度的控制 所用材料均为生物可降解性的（PLA－聚羟基乙酸－乳酸－CO2＋H2O） 机 物质降解过程即为药物释放过程，降解释药 理 药物自身扩散行为影响，扩散控释 开始时释药快，因为溶蚀扩散层较薄，随后速度减慢，达扩散溶蚀平衡时，速度恒定 5、离子交换控制 离子交换树脂（不溶解、不溶蚀、不降解），具有可交换的活性基团（季胺、胺基、硫酸根、磷酸根、磺酸根），可与H＋、OH－结合并发生交换，在体内发生逆交换，取代下药物 只受到胃肠道中离子强度的影响，与pH无关 只有解离型药物，同时剂量较小者适用，可制备成片剂、胶囊剂或混悬剂 三、设计 1、药物的选择 理化、药理学、药效、毒理等做全面考察 （1）毒剧药物一般不考虑 （2）理化性质：S0，pKa，分配系数等 水溶性者：疏水性材料＋包衣 难溶性者：骨架型 特别难溶：固体分散技术＋骨架 （3）吸收部位：注意释药部位控制 （4）首过效应：太大者不宜 （5）t1/2：太大（蓄积）、太小者（剂量要求大，制备难）不宜，但有例外，如硝酸甘油（3～5min），非洛地平（23h） 2、设计目标 （1）生物利用度为普通制剂的80％～120％ （2）波动系数小于普通制剂 （3）体内作用时间明显延长（12h或24h/次） 3、剂量 （1）药动学：先确定吸收模型，药动学参数，设计释放常数，但很难通过这些参数确定剂量，一般不用 （2）与普通制剂比较：原理为生物利用度为普通制剂的80％～120％ 3~4次/d，D/次，总剂量为D×（3～4）/d 变成2次/d，总剂量/2/次 变成1次/d，总剂量/次 解决起效慢的问题：首剂量加服普通制剂或在处方设计时增加速效部分 4、剂型选择 片剂：膜包衣片，骨架片（溶胀型、不溶型、溶蚀型、生物降解