第二节钙通道阻滞剂概要.ppt

第二节　  钙通道阻滞剂 Calcium Channel Blocker 离子通道 (Ion Channel) ◆ 跨膜的生物大分子 ◆ 作用类似于活化酶、具有离子泵的作用，产生和传导电信号 ◆ 参与调节人体多种生理功能 离子通道示意图 Ion Channel ◆ 在心血管系统，作用于心肌和血管平滑肌细胞等可兴奋细胞 以电活动形式表现兴奋性的发生和传播 ◆ 出现异常 导致疾病尤其是心血管疾病产生 ◆ 药物尤其是心血管药物设计的靶标 离子通道的分类 ◆ 钠通道 ◆ 钾通道 ◆ 钙通道 ◆ 氯通道 ◆ …… 作用离子通道的药物现状 ◆钙通道药物研究得最成熟 ◆许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道 影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导 Calcium Channel Blocker ◆ 选择性地阻滞Ca+ +经钙离子通道进入细胞内 ◆ 减少细胞内Ca++浓度 曾被称为钙离子拮抗剂（Calcium Antagonists） ◆ 心肌细胞钙离子浓度降低时，心肌松弛、血管扩张、心肌耗氧量减少. 钙通道阻滞剂 ◆ 多种亚型 在组织器官的分布以及生理特性 ◆ L-亚型钙通道 (二氢吡啶敏感钙通道) 存在于心肌、血管平滑肌和其它组织中 是细胞兴奋时钙内流的主要途径 WHO对钙通道阻滞剂类药物的分类 ◆ 选择性钙通道阻滞剂 ? 苯烷胺类 维拉帕米 ? 二氢吡啶类 硝苯地平 ? 苯并硫氮卓类 地尔硫 ◆ 非选择性钙通道阻滞剂 ? 氟桂利嗪类 桂利嗪 ? 普尼拉明类等 主要学习药物 ◆ 硝苯地平 Nifedipine ◆ 维拉帕米 Verapamil ◆ 地尔硫 Diltiazem 硝苯地平 Nifedipine Structure and Chemical Name ◆ 1,4-二氢-2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-吡啶-3,5-二羧酸二甲酯 ◆ 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-pyridin-3，5-dicarboxylic acid dimethyl ester Discovery ◆ 1882 Hantzsch 合成二氢吡啶衍生物 为吡啶合成的中间体 ◆ 1940s 发现二氢吡啶衍生物在辅酶NADH的氢转移作用 ◆ 1960s 发现钙离子通道的作用机制 ◆ 1970s 发现二氢吡啶药物 Synthetic Route ◆ 对称结构 Hantzsch反应 Physical and Chemical Property(Stability) ◆ 在光照和氧化剂下生成两种产物 将二氢吡啶芳构化 将硝基转化成亚硝基 Absorption and Metabolism ◆ 口服经胃肠道吸收完全 1-2小时内达到血药浓度最大峰值 ◆ 有效作用时间 持续12小时 ◆ 在肝脏代谢 Metabolism of Nifedipine 二氢吡啶类药物的特点 ◆ 特异性高 ◆ 有很强的扩血管作用(Vasodilation) 在整体条件下不抑制心脏 ◆ 适用于冠脉痉挛、高血压、心肌梗塞等 ◆ 可与β-受体阻滞剂、强心甙合用 二氢吡啶类药物的研究方向 ◆ 更高的血管选择性 ◆ 针对某些特定部位的血管系统，增加血流量 如冠状血管，脑血管 ◆ 减少迅速降压和交感激活的副作用 ◆ 改善增强其抗动脉粥样硬化作用 **地平（-dipine） Structure-Activity Relationship 手性 Chirality ◆ 苯环取代基和吡啶环上3，5-取代基的位阻作用，使分子具手性 3D Structure of the Nifedipine ◆ X-射线晶体学研究结果 “活性构象” 激活开放钙通道的二氢吡啶类 ◆ BayK8644、PN202791和CGP28392等化合物有稳定开放钙通道的作用 ◆ 诱发钙离子流动，增加心脏收缩力 激活开放钙通道的二氢吡啶类 ◆ 促使血管收缩，激素分泌和神经递质释放 ◆ 结构微小的差异引起钙通道的状态和作用变化 光学异构体的作用不同 ◆ BayK8644和PN202791 S-体 钙通道的激活剂 R-体 阻滞剂 ◆ 其它结构类型的钙通道阻滞剂无此现象 如苯烷胺类、苯并硫氮卓类 维拉帕米盐酸盐　 Verapamil hydrochloride Structure and Chemical Name ◆ α-[3-[[2-(3,4-二甲氧基苯