抗菌药总论人工合成抗菌药概要.pptVIP

* 喹诺酮类药物共同结构 * 喹诺酮类药物的构效关系 抗菌活性 C6引入氟同时C7引入哌嗪基，与DNA回旋酶亲和力增强，抗菌谱扩大 N1引入环丙基，对G+衣原体支原体作用增强 C6去氟同时C8引入二氟甲基（佳诺沙星）可与莫西沙星具相似的活性，同时毒性更低 * 喹诺酮类药物的构效关系 光敏反应（photosensitivity reactions） C8加氟或氯，疗效提高同时，光敏性增加（司帕沙星，氟罗沙星，洛美沙星） C8以甲基取代氯或氟，疗效提高同时光敏性下降（莫西沙星，加替沙星） * 喹诺酮类药物的构效关系 中枢神经系统毒性 与茶碱或NSAID合用时易产生中枢毒性，与C7取代基有关 肝毒性和心脏毒性 N1引入2，4－二苯氟基（曲伐沙星） C5引入甲基（格帕沙星） * 喹诺酮类药物抗菌机制  抑制DNA回旋酶（DNA gyrase）及拓扑异构酶IV，阻碍DNA复制，导致细菌死亡。 诱导细菌SOS修复，造成基因突变 使细菌产生糖肽降解酶，导致溶菌。 喹诺酮类药物为杀菌剂 * * * 喹诺酮类药物 体内过程: 可口服，食物中的高价离子影响吸收 分布广、肝肾组织浓度高 半衰期较长，血浆蛋白结合率低。 大多数主要以原型经肾脏排出 * 喹诺酮类药物 抗菌谱： 广谱，杀菌药，G+/G-球菌、杆菌有效（对绿脓杆菌、军团菌、弯曲杆菌有效）；产酶金葡菌，部分结核杆菌、对支原体、衣原体，厌O2菌等均有效。 * 喹诺酮类药物耐药性： （1）细菌DNA回旋酶突变；（2）细菌外膜脂多糖及外膜蛋白  变异，改变其通透性； （3）细菌对药物主动泵出现象。 * 喹诺酮类药物 临床应用： 泌尿生殖道感染　环丙沙星是铜绿假单胞菌性尿道炎的道选药 呼吸系统感染　用于G-菌、支原体和军团菌所致的肺炎和支气管炎 肠道感染　作为首选用于治疗志贺菌引起的急慢性菌痢和中毒性菌痢，治疗鼠伤寒沙门菌、猪霍乱沙门菌、肠炎沙门菌引起的胃肠炎 G-所致骨髓炎、关节炎及菌血症 * 不良反应： 600mg/天，少; 800mg/天，明显增多。 胃肠道反应。 CNS反应，CNS兴奋表现。 光敏反应 光照部位出现瘙痒性红斑。 心脏毒性 罕见但后果严重，QT间期延长，Tdp，室颤等 第三代喹诺酮会引起幼年动物软骨组织损害、关节痛，导致软骨病。 禁忌症及药物相互作用 不常规用于儿童 不宜用于有精神病或癫痫史者 避免与抗酸药，含金属离子药同服 慎与茶碱NSAID合用 避免在日照条件下使用环丙沙星、氟罗沙星、洛美沙星或司帕沙星 不宜与Ia及III类抗心律失常药合用 * 常用喹诺酮类药物 * 第一代：萘啶酸和吡哌酸（20世纪70年代，淘汰） 第二代：诺氟沙星，环丙沙星，氧氟沙星（20世纪80年代） 第三代：司帕沙星、左氧氟沙星（20世纪90年代） 第四代：莫西沙星，加替沙星（20世纪90年代后期） 常用喹诺酮类药物 * * 常用喹诺酮类药物特点 诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin） 吸收易受食物影响（35-45%），宜空腹 服药。主要用于胃肠道，泌尿道感染。 依诺沙星（氟啶酸，enoxacin） 口服吸收好，血药浓度高，抑制肝药酶，明显减少茶碱等药物的体内清除。仅用于治疗淋病、泌尿道感染及肺部感染。 * 常用喹诺酮类药物特点 环丙沙星(ciproflaxacin，西普乐) 口服生物利用度低，体外抗菌最强，特别对G-杆菌作用强，对白色念珠菌无效。 氟罗沙星（氟沙星, fleroxacin) 口服吸收好，生物利用度高，分布广，维 持时间长；体内抗菌活性强于现常用的喹 诺酮类药。 * 氧氟沙星（氟嗪酸，康泰必妥）口服吸收快而完全，痰、尿、胆汁中药物浓度高，抗菌作用与环丙沙星似。左氧氟沙星（利复兴，可乐必妥，左克）抗菌作用较强，不良反应少。洛美沙星体内抗菌活性大于诺氟沙星，氧氟沙星，但小于氟罗沙星。司帕沙星抗菌谱与环丙沙星似，对厌O2菌、支原体、衣原体有效，对分支杆菌作用强，口服不受食物影响。莫西沙星（拜复乐） * History of sulfonamides 1938 Domagk won Nobel prize for the discovery of chemotherapeutic value of prontosil(百浪多息) 1933 prontosil was used to treat an infant with dramatic success 1936 prontosil and sulfanilamide was reported to treat