抗肿瘤药物讲稿概要.ppt

抗肿瘤药物 郭涛 李绪全 1、肿瘤的发生机制 1.1、致癌因素 多环芳烃 亚硝胺类 其他化学物质 (染料 、奶油黄、黄曲霉毒素 ) 放射线 病毒 1.2、抗肿瘤药的作用机制 2、抗肿瘤药物 直接作用于DNA 干扰DNA和核酸的合成 干扰蛋白质的合成 1、直接作用于DNA 的药物 常见的氮芥类药物 金属配合物——顺铂 博来霉素类 作用于DNA拓扑异构酶 2、干扰DNA的合成 氟尿嘧啶的合成 嘧啶类的代表药物 3、干扰蛋白质 抗肿瘤药物的研究进展 新的细胞毒类抗肿瘤药 以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 肿瘤新生血管生成(TA)抑制剂 肿瘤耐药逆转剂(RRA) 反义药物 基因治疗 端粒酶抑制剂 1、新的细胞毒类抗肿瘤药 新的喜树碱类药物 新的紫杉醇衍生物并开发缓释等紫杉醇新剂型 新的TS特异性抑制剂 第三代铂类抗癌药物奥沙利铂和萘达铂 2、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 肿瘤生长、转移过程中起重要作用的一些生长因子及其受体都是通过蛋白激酶（MAPK)信号转导通路起作用的。细胞信号转导异常，导致恶性肿瘤快速增殖、无限生长。 cardiogenic shock 它们都与细胞大分子的亲核基团（如DNA分子中的鸟嘌呤的N－7、C-8,腺嘌呤的N－1、N-3，胞嘧啶的N-3等）共价结合，形成加合物，导致DNA的突变 多环芳烃在肝经细胞色素氧化酶P450系统氧化成环氧化物，后者以其亲电子基因（不饱和的C－C键）与核酸分子以共价健结合而引起突变。 芳香胺的活化是在肝通过细胞色素氧化酶P450系统使其N端羟化形成羟胺衍生物，然后与葡萄糖醛酸结合成葡萄糖苷酸从泌尿道排出，并在膀胱水解释放出活化的羟胺而致膀胱癌。 亚硝胺在体内经过羟化作用而活化，形成有很强的反应性的烷化碳离子而致癌。 拓扑异构酶的药物可以作用于1和2 抗癌药中的环磷酰胺、氮芥、本丁酸氮芥、亚硝基脲等。这类具有致癌性的药物可在应用相当长时间以后诱发第二种肿瘤 平阳霉素为从我国浙江平阳县土壤中的放线菌培养液中分离得到的抗肿瘤抗生素。经研究与国外的博来霉素(Bleomycin)成分相近 摘要　综述和分析了抗肿瘤药物近年来的新进展，包括细胞毒性抗肿瘤药物、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物、新生血管生成抑制剂、耐药逆转剂、反义药物、端粒酶抑制剂等。 　　关键词　抗肿瘤药物；细胞毒性；拓扑异构酶；酪氨酸激酶；法尼基转移酶；血管生成；端粒酶 ABSTRACT　Recent developments and approaches in anti-tumor drug were reviewed and analysed in this manuscript, including new agents of traditional cytotoxity, protein tyrosine kinase inhibitors, farnesyltransferase inhibitors, tumor angiogenesis inhibitors, resistance reversal agents, antisense oligodeoxyribonucleotides, telomerase inhibitors and so forth. 　　KEY WORDS　Anti-tumor drug; Cytotoxicity; Topoisomerase; Tyosine kinase; Farnesyltransferase; Angiogenesis; Telomerase 　　近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：①以占恶性肿瘤90%以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点；④大规模快速筛选(High-through put screening);⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药理学结合)等。 　　抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展,目前国内外关注的抗肿瘤作用的