来适可药代动力学概要.pptVIP

* ——药代动力学特性 第一个人工合成的他汀类药物 独特的结构使其具有 卓越的药代动力学特性 来适可 HMG-COA还原酶抑制剂 Blum CB,et al ,1994;73:3D 洛伐他汀 O O O O HO H H H CH3 H3C H3C H3C 普伐他汀 HO CH3 CH3 OH OH COONa O O 辛伐他汀 O O O O H3C H3C CH3 CH3 H3C HO H H H HMG-COA HO COOH O S-CoA 氟伐他汀 HO F COONa OH N CH(CH2)2 来适可—作用机制 胆固醇 3 - 甲醛 - 3.5一二羟基戊酸 来适可 HMG - CoA LDL 受体活性? LDL ? VLDL ? 组织 Deslypere JP., et al., 1995 VLDL LDL 来适可药代动力学特点 Deslypere JP.,et al ., 1995 吸收 ： 口服吸收迅速且完全 分布 ：集中在靶器官—肝脏 代谢 ：特殊的代谢途径—CYP450 2C9同功酶 排泄 ： 大部分经胆汁排泄， 少部分经肾脏排泄。 来适可吸收快速 血药浓度（ng/ml） 氟伐他汀 放射标记物 口服[3H]氟伐他汀10mg，0.8小时后达最大血药浓度51ng/ml 时间(小时) 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 24 Tse et al,1992a 来适可直接作用于靶器官—肝脏 浓度（mg/kg) 大剂量口服 (大鼠，10mg/kg) 静脉给药 (大鼠，0.24mg/kg) 16 14 12 10 8 6 4 2 0 血液 肝脏 肺 肾脏 心脏 脾 脑 肌肉 皮肤 Tse et al.,1990 蛋白结合率% 血浆浓度（ng/ml) 10 100 1,000 10,000 100,000 来适可与血浆蛋白紧密结合 100 99 98 97 96 0 Tse et al,1993 大鼠 人 小鼠 来适可很少通过血脑屏障 累积清除容积 氟伐他汀 洛伐他汀 (微血管内皮细胞，37oC) ml 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0 10 20 30 40 50 60 分钟 Guillot et al., 1993 来适可的排泄途径 放射活性的排泄 % 100 80 60 40 20 0 粪便 尿 健康志愿者 [3H]氟伐他汀，40mg 24 48 72 86 120 小时 Blum 1994 肝药酶（CYP450）的特性 肝药酶可被诱导 药物降解加快 肝药酶可被抑制 药物降解减慢，不良反应出现 遗传因素 50%以上药物的代谢通过CYP450 其中50%通过-CYP450 3A4 25%通过-CYP450 2D6 18%通过-CYP450 2C9 Rertz Granneman.1997 他汀药物所依赖的P450同功酶 他汀药物 氟伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 西立伐他汀3 阿托伐他汀4 P450同功酶类型 3A4 ±1 +1 ±1 + + 2C9 +2 ±2 ±2 ？ ？ 2D6 ± + ± ？ ？ 1A2 - ？ ？ ？ ？ 1Vyas kp.1990.2 Transon C 1996.3 Boberg M et al. 19974 Warner.product Monograph 其他药物所依赖的P450同功酶 CYP 2C9 双氯芬酸 地西泮 CYP 2D6 阿米替林 可达因 丙咪嗪 CYP 3A4 环孢素A 红霉素 非洛地平 硝苯地平 伊曲康唑 R-华法令 胺碘酮 奎尼丁 Evans W.E., (eds.),1992 他汀类药物与其他药物间的相互作用 法华令 地高辛 烟酸 红霉素 心得安 环孢素 来适可 - - - - - - 辛伐他汀 + + - - + + 普伐他汀 - - - - - + 洛伐他汀 + - + + - + Based on Jokubaitis 1994 联合用药