细胞增殖和凋亡异常与疾病详解.ppt

三、调控细胞周期与疾病的防治 合理利用增殖相关信号 抑制cyclin或和CDK的表达和活性 提高CDI 的表达和活性 修复或利用缺陷的细胞周期检查点 第二节 细胞凋亡异常与疾病 AIDS: Gp120糖蛋白表达，与CD4+表面的受体结合触发CD4＋淋巴细胞凋亡 合胞体形成中、后均可发生凋亡而解体 Fas基因表达的上调 T细胞激活后不会增殖而是凋亡 细胞因子TNF分泌增多，易启动死亡程序 Tat蛋白产生并进入CD4+淋巴细胞，自由基产生 HIV慢性感染时，被感染的CD4+淋巴细胞可诱导未受感染的CD4+淋巴细胞凋亡 神经退行性疾病 Fas抗原介导星形神经细胞凋亡 P53基因活化参与AD病人神经胶质细胞凋亡过程 c-fun和c-foc编码蛋白诱导海马细胞凋亡 APP695在AD病人神经胶质细胞可见错义突变，通过G蛋白介导参与凋亡 低亲和力的神经生长因子受体(P75)高表达,与神经细胞凋亡有关 NF-kB作为一种转录因子直接或间接地参与AD细胞的凋亡 1.死亡受体通路（Extrinsic or cytoplasmic pathway） ■死亡受体 TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等 是一类通过与相应配体结合，传递细胞凋亡信号的细胞膜蛋白。 ■通路 细胞凋亡异常 FASL FADD Pro-caspase-8 Caspase-8 Caspase-3 Pro-caspase-3 细胞凋亡 生长因子、信号、Fas抗体 FAS FADD（Fas-associated death domain）； DD（death domain）； DED （death effector domain）。 DED DED DD caspase-10 细胞凋亡异常 c-FLIP: cellular Fas-associated death domain-like IL-1 beta-converting enzyme inhibitory protein 膜通透性↑、线粒体肿胀、△?m↓ Apaf-1活化 Cyt.c 2．线粒体途径（Intrinsic or mitochondrial pathway） Ca2+ NO 缺血 缺氧 活性氧 PPT开放 Cyt.c + Pro-caspase-9 Caspase-9 dATP Apaf-1 + Apaf-1活化 Cyt.c CARD apoptosome 细胞凋亡异常 AIF Cyt-c释放 Pro-Caspase-3 凋亡 Caspase-3 Pro-caspase-2 caspase-2 Pro-caspase-6 Caspase-6 Pro-caspase-7 caspase-7 Pro-caspase-9 ICAD （抑制性 CAD） CAD（ caspase活化DNA酶） CAD进入细胞核内降解DNA 细胞凋亡 剪切细胞内结构蛋白 caspase-9 3．Activation of caspase-3（共同通路） Caspase-3 Pro-caspase-3 细胞凋亡异常 ?细胞凋亡的基因调控 表 细胞凋亡的调控基因 功能 基因 抑制凋亡基因 Bcl-2 Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等 促凋亡基因 P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、 Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等 双向调控基因 c-myc、Belx 细胞凋亡异常 ■ Bcl-2（Bcl-XL）直接抗氧化 ■ Bcl-2抑制线粒体释放促凋亡蛋白质如细胞色素C和凋亡诱导因子（ALF） ■ Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化 1．Bcl-2基因家族（Bcl-2 Family regulating functions） 抗凋亡 细胞凋亡异常 ■ Bcl-2抑制促凋亡性调节蛋白Bax和Bak的细胞毒作用 ■ 维持细胞钙稳态 Bcl-2 Caspase抑制剂 CARD PPT开放 膜通透性↑、线粒体肿胀、△?m↓ Cyt.c ATP Apaf-1 + Apaf-1活化 Cyt.c Apaf-1活化 Cyt.c + Pro-caspase-9 apoptosome AIF Caspase-9 Pro-Caspase-3 Caspase-3 凋亡 caspase-independent a