有机酸血症诊治进展技术方案.ppt

戊二酸血症I型临床表现 大头畸形，急性发作时肌张力低下、易怒或呕吐，肌张力障碍或手足徐动和僵硬，拳头紧握或舌头伸出，易误诊为脑炎，脑病发作的平均年龄为14个月 一些患者没有急性发作，呈慢性神经退化的过程。表现为痉挛、肌张力障碍性脑瘫和智力缺陷 出汗过多，反复出现不明原因的发热，易怒，脾气坏，厌食和失眠。部分有肝脏肿大 戊二酸血症I型实验室检查 很少出现酮症、低血糖、高血氨以及转氨酶升高 肌酸激酶显著增高（横纹肌溶解） MRI特征性出现额颞叶萎缩，伴有大脑侧裂间隙增宽，基底节信号增强，硬膜下积液，可有水囊瘤 串联质谱分析：戊二酸肉碱（C5DC）显著增高 尿有机酸分析：戊二酸，3-羟基戊二酸，戊二烯酸 戊二酸血症I型治疗及预后 限制蛋白质饮食（低色氨酸和赖氨酸） 左旋肉碱：100mg/Kg/d 肌酸，VitB12:100-300mg/d 急性期及时积极静脉补充葡萄糖、水及电解质 小结 有机酸血症并不少见，甲基丙二酸血症最常见 有机酸血症常见表现：食欲下降、呕吐、精神状态差、嗜睡、昏迷 难纠正的酸中毒 需要串联质谱和气相质谱检测进行诊断 大部分有机酸血症治疗效果较好 部分患儿无症状 串联质谱及气相色谱质谱检测羊水可用于产前诊断 谢谢 有机酸血症诊治进展 主要内容 有机酸血症概述 有机酸血症检测技术 有机酸血症新生儿筛查 有机酸血症临床患者检测 几种常见有机酸血症的诊治 （甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、戊二酸血症I型、多种羧化酶缺乏症） 有机酸血症概述 定义：有机酸是氨基酸、脂肪和糖在代谢过程中所产生的羧基酸，有机酸代谢障碍是由于某种酶的缺乏，导致相关羧基酸及代谢产物的蓄积，称为“有机酸血症”或“有机酸尿症” 患病率：意大利:：1:21422；美国：1:21488；中国：1:19442（31/60万） 有机酸血症病因及发病机制 氨基酸、有机酸、糖等代谢途径 特异酶基因突变 血酰基肉碱增高 有机酸增高 氨基酸增高 尿相应有机酸增高 酸中毒 全血细胞减少 高乳酸 高血氨 尿酮体阳性 有机酸血症 呕吐，嗜睡，喂养困难，抽搐，智力、语言、运动发育落后，精神及心理异常，脑MRI异常等 有机酸血症种类 支链氨基酸：甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症、3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症 其他氨基酸：戊二酸血症I型 脂肪酸β?氧化障碍：二羧酸尿症 丙酮酸：丙酮酸羧化酶缺乏症、丙酮酸脱氢酶缺乏症、丙酮酸激酶缺乏症 三羧酸循环：延胡索酸尿症 酮体：β?-酮硫解酶缺乏症 多种酶缺陷：多种羧化酶缺乏症 其他：甘油酸、2-羟基戊二酸尿症、4-羟丁酸尿症 有机酸血症的检测技术 串联质谱技术：检测血酰基肉碱及氨基酸 气相质谱技术：检测尿有机酸 基因检测：检测基因突变位点 二代测序：一次实验，检测数十种级基因突变 酶活性检测：相关酶活性测定 常见有机酸血症的诊治 甲基丙二酸血症（MMA） 丙酸血症 异戊酸血症 戊二酸血症I型（GA-I） 多种羧化酶缺乏症（MCD） 发病机制 有机酸血症 亮氨酸 异亮氨酸 缬氨酸 2-氧代异乙酸 2-氧代-3-甲基戊酸 2-氧代异戊酸 异戊酰CoA 2-甲基丁酰CoA 异丁酰CoA 3-甲基巴豆酰CoA 甲基巴豆酰CoA 甲丙烯酰CoA 3-甲基戊烯二酰CoA 2-甲基-3-羟基丁酰CoA 3-羟异丁酰CoA 3-羟-3-甲基戊二酰CoA 2-甲基-3-氧代丁酰CoA 丙酰CoA 乙酰乙酸 乙酰CoA 甲基丙二酸CoA 琥珀酰CoA 钴胺素 同型胱氨酸 蛋氨酸 生物胞素 生物素 丙酮酸 草酰乙酸 X X X X X X X X X X X X X 枫糖尿病 甲基丙二酸血症（Methylmalonic Acidemia，MMA） 定义：甲基丙二酸血症（MMA）是由于甲基丙二酰变位酶（酶自身或辅酶VitB12缺乏）活性降低导致MMA在体内蓄积，导致机体有机酸代谢紊乱的一种有机酸血症，属于常染色体隐性遗传病，于1967年首次报道。 患病率 国际：1:50000-1:127000 国内：串联质谱筛查新生儿54万例，诊断MMA15例，患病率：1/36078 甲基丙二酸血症发病机制 甲基丙二酰辅酶A 甲基丙二酰CoA变位酶 琥珀酰辅酶A 腺苷钴胺素 钴胺素腺苷转移酶 cblB CbI Ⅰ 钴胺素还原酶 cblA，cblH 溶酶体 CbI Ⅰ CbI Ⅲ cblC,cbID 甲基钴胺素 蛋氨酸合成酶，cbIE 同型半胱氨酸 蛋氨酸 X 蛋氨酸合成酶，cbIG 线粒体 X cblF MMA分型 根据酶缺陷的类型分为： 甲基丙二酰辅酶变位酶缺陷：无活性者为mut0型；有残余活性者为mut-型 辅酶钴胺素代谢障碍（6个亚型）： cblA、cblB、cblC、cblD、c