第四章：缩合反应(1节)-1技术分析.pptVIP

芳环上有释电子基，有利于反应进行；吸电子基则不利于反应进行。 氯甲基可以转化为 –CH2OH，-CH2OR，-CH2CN，-CHO， -CH2NH2， -CH3 等基团，可以延长碳链。 三、 ?-氨烷基化反应 1.Mannich 反应 具有活性氢的化合物与甲醛（或其他醛）、胺进行反应，生成氨甲基衍生物的反应。 Mannich氨甲基化反应 含有活泼氢原子的化合物和甲醛及胺进行缩合作用，结果活泼氢原子被?-氨甲基取代，得到?-氨基酮类化合物(常称为Mannich碱)的反应称为Mannich氨甲基化反应。 含活泼氢原子的化合物有：酮、醛、酸、酯、腈、硝基烷、炔、酚及杂环化合物 醛可以是：甲醛、三聚甲醛、多聚甲醛及活性大的脂肪醛和芳香醛 胺可以是：仲胺、伯胺及氨 酸催化反应 碱催化反应 　例12.盐酸氟西汀(13）由美国L illy公司开发, 1988年在美国上市,是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类抗抑郁药。 （13） 例13.盐酸度洛西汀( duloxetine hydrochloride,商品名: Cymbalta) 为5-羟色胺( 5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取双重抑制剂,由美国礼来公司和德国勃林殷格翰公司共同研究开发的新型抗抑郁药, 2002年获FDA批准在美国上市。 （14） 例14.利尿酸（15）的另一种合成方法： Mannich反应和消除反应相继发生： （15） 例15.曼尼希碱或其盐酸盐在活性镍催化下可以进行氢解，从而制得比原反应物多一个碳原子的同系物。如维生索K3(Menadione)中间体(16) 的制备： （16） 例16.由苯酚或吲哚得到的曼尼希碱是烯丙胺型衍生物，其烯丙位的氨基特别容易被其它亲核性基团置换，从而合成不同类型的化合物。如植物生长素β—吲哚乙酸（17）就是由M经氰基置换后，再水解制得的： M （17） 例17．抗震颤麻痹药苯海索(Trihexyphendyl)中间体β—哌啶苯丙酮盐酸盐(18)，是由苯乙酮、甲醛和哌啶在酸性条件下缩合而成： 某些对盐酸不稳定的杂环化合物(如吲哚在冷的盐酸中就可以发生二聚化或三聚化反应)进行曼尼希反应时，可用醋酸作催化剂。如局部麻醉药盐酸达克罗宁(Dyclonine Hydrochloride 19)以及色氨酸中间体(20)的制备。 （19） （20） （18） 例18.其他醛类也可参加Mannich反应，如颠茄酮（21）和古柯碱（22）的合成： (21) （22） 抗疟疾药常洛林 　例19.盐酸瑞芬太尼( remifentanil hydrochloride )， 是由Glaxo2Well2come 公司研制的一个新型超短时麻醉性镇痛药,1996 年8 月首次在德国上市。其半衰期极短暂( 10 min) ,持续静滴不产生蓄积现象,不良反应小,为一较理想的高效、速效、短效的麻醉性镇痛药。其关键中间体1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸（23）的合成： （23） 　例20.L - 甲基多巴（24）是一种哺乳动物脱羧酶抑制剂,具有抗高血压的作用,目前在临床上作为治疗高血压药物使用，对中等程度的原发性和肾性高血压病人有良好的疗效。 （24） 2. Pictet-Spengler 反应 Pictet-Spengler（四氢异喹啉类合成反应） ?-芳基乙胺和羰基化合物在酸性溶液中缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应称为Pictet-Spengler反应。 是Mannich氨甲基化反应的特殊例子。 3. Strecker 反应 脂肪族或芳香族醛、酮类与氰化氢和过量氨（或胺类）作用生成?-氨基腈，再经过酸或碱水解得到(dl) -?-氨基酸类的反应。 　例19.盐酸瑞芬太尼( remifentanil hydrochloride )， 是由Glaxo2Well2come 公司研制的一个新型超短时麻醉性镇痛药,1996 年8 月首次在德国上市。其半衰期极短暂( 10 min) ,持续静滴不产生蓄积现象,不良反应小,为一较理想的高效、速效、短效的麻醉性镇痛药。其关键中间体1-苄基-4-苯胺基哌啶-4-羧酸（23）的合成： （23） 　例20.L - 甲基多巴（24）是一种哺乳动物脱羧酶抑制剂,具有抗高血压的作用,目前在临床上作为治疗高血压药物使用，对中等程度的原发性和肾性高血压病人有良好的疗效。 （24） 定义： 两个及两个以上有机化合物通过反应形成一个新的较大分子或同一分子内部发生分子内的反应形成新分子的反应称为缩合反应。 用途：形成新的碳-碳键或碳-杂键 第四章：缩合反应（Condensation Reaction) 第一节：?-羟烷基、卤烷基、氨烷基反应 一、 ?-羟烷基化反应 1.羰基?位碳