针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展---丁健重点解读.doc

针对分子靶点的抗肿瘤药物研究进展 林莉萍 丁 健* （中国科学院上海药物研究所，新药研究国家重点实验室肿瘤药理组，上海 201203） [摘要] 随着肿瘤药理、分子药理学研究的飞速发展，针对分子靶点的抗肿瘤药物研发已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。本文综述了近年来针对分子靶点的处于临床应用和临床研究的抗肿瘤新药的研究进展。 [关键词] Topo异构酶；酪氨酸激酶；新生血管生成抑制；mTOR Current status of research and Development about molecular targets for anti-tumor drugs Lin Li-ping Ding jian (Division of Anti-Tumor Pharmacology, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, 201203) [Abstract] Along with development of molecular pharmacology and tumor pharmacology, recent researches and new approaches about molecular targets for anti-tumor drugs were reviewed and analysed in this manuscript, including new agents and candidates in clinical trial of topoisomerase inhibitor, protein tyrosine kinase inhibitor, tumor angiogenesis inhibitor, PI3K-AKT-mTOR inhibitor and cyclin-dependent kinase inhibitors. [Key words] Topoisomerase；protein tyrosine kinase；anti-angiogensis；PI3K-AKT-mTOR；Cyclin-dependent Kinase. 癌症极大威胁人类健康,抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。针对Bcr-Abl酪氨酸激酶的抑制剂Gleevec成功地用于慢性髓样白血病的治疗，给抗肿瘤药物的研发理念带来了重大转变：抗肿瘤药物研发的焦点正在从传统细胞毒类药物转移到针对肿瘤细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物。导致这一转变的本质根源在于：传统细胞毒类药物由于主要作用于DNA、RNA和微管蛋白等与细胞生死悠关的共有组分，致使其选择性低、毒性大。相反，多种信号转导通路的关键组分在正常细胞与肿瘤细胞及不同类型肿瘤细胞之间存在巨大差异，这一差异的存在及阐明使高选择性、高效、低毒的新型抗肿瘤药物的研发面临历史性的重大机遇。正是上述差异使肿瘤细胞区别于正常细胞，不同肿瘤相互区别。靶向这些组分的抗肿瘤药物不但可望降低毒性，而且可望实现临床大夫梦寐以求的个体化治疗，使治疗效益最大化。也正是面对这种诱人的前景，世界上各大医药研发机构近年对此投入了巨大的人力、物力与财力。 近年来，随着生命科学研究的飞速进展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶作为药物筛选靶点，发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向。本文就目前针对分子靶点的刚上市或正在进行各期临床研究的抗肿瘤新药研究做一综述。 DNA拓扑异构酶抑制剂 人类遗传物质——DAN具有稳定、多样和能够自我复制的特点。DNA的双螺旋结构和半保留复制保证了DNA在进行准确复制时，将遗传物质正确地传给下一代，同时保持核酸链的严整性。但是DNA的双螺旋结构也为DNA的复制、转录、染色体的组织等各种代谢过程带来不便。DNA拓扑异构酶（Topoisomerase,简称TOPO 酶）通过在DNA的核糖-磷酸主链上产生移过性的断裂而改变DNA的拓扑结构,在这个过程中为了保持DNA的严整性，TOPO酶的酪氨酸残基与新产生的DNA末端通过转酯反应形成共价键；当另一DNA链从缺口处穿过后，再通过逆向的转酯反应，恢复DNA的完整。由于肿瘤细胞具有快速增殖的特性，其TOPO 酶的含量及活性远远高于正常体细胞，因此抑制TOPO酶活性就能起到阻止肿瘤细胞快速增殖