ALK阳性NSCLC临床研究纵览技术分析.doc

陆舜：ALK 阳性 NSCLC 临床研究纵览 2014-09-24 14:40来源：丁香园作者：陆舜 字体大小 -|+ 1 克唑替尼与 ALK 阳性 NSCLC ALK 抑制剂克唑替尼在 ALK 阳性 NSCLC 中的相关临床研究主要包括 PROFILE 1001 和 PROFILE1005 两项非对照的 I/期和期研究，一项随机对照克唑替尼与单药培美曲塞或多西他赛二线治疗 ALK 阳性 NSCLC 的期研究 PROFILE 1007 和正在进行的两项 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗中克唑替尼与以铂类为基础的化疗对比的期研究：全球多中心 PROFILE1014 研究，亚太多中心 PROFILE 1029 研究。 1.1 PROFILE 1001：克唑替尼首次人体试验 PROFILE 1001 旨在探索克唑替尼的疗效及耐受性。研究分为两个阶段，第一阶段采用剂量递增法测定最大耐受剂量 MTD（n=37），从最低剂量 50mgQD 开始，将 MTD 确定为 250mg qd。重点是第二阶段，于 2008 年增加了 ALK- 阳性 NSCLC 队列，共纳入 149 例患者（以腺癌和不吸烟的患者为主，平均年龄 52 岁），其中 125/149 例患者接受过 1 个以上的方案治疗。 143 例可评估的 ALK 阳性患者的客观缓解率（ORR）60.80%（与年龄、性别、功能状态或治疗线数无关），临床获益率（CR+PR+SD）为 82.5%（8 周）和 70.6%（16 周），疾病缓解迅速，中位至缓解时间为 7.9 周（范围：2.1～39.6 周）。疗效持久中位缓解持续时间可达 49 周，中位无进展生存期（mPFS）达到 9.7 个月（图 l）。初步估计 6 个月的生存率为 87.9%，12 个月的生存率为 74.8%，但中位总生存期（mOS）没有达到。 克唑替尼具有良好的耐受性，该研究中最常见（发生率 20%）的不良事件多为 1~2 级，主要包括视觉异常（即视力障碍，复视，闪光幻觉，视力模糊和玻璃体漂浮物），胃肠道紊乱（恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘）和疲劳。36 例患者出现了治疗相关 3/4 级不良事件，主要是中性粒细胞减少和 ALT 升高，3 例患者由于治疗相关不良事件而停止治疗（4 级肺炎，2 级肺炎和 3 级 ALT 升高）。 PROFILE 1001 还就亚洲患者（n=30）和非亚洲患者（n=63）进行分类分析了克唑替尼的药代动力学。结果表明克唑替尼治疗在两类人群中都获得显著的缓解，在校正体重和体表面积后，亚洲患者的稳态平均的药时曲线下面积（AUC）仍高出非亚洲患者。而亚洲患者发生的低级别不良事件更多，严重不良事件较少。PROFILE 1001 的研究结果表明克唑替尼的耐受性良好并且获得快速且持久的缓解，初步确定了药物的疗效和安全性，并表明疾病进展后继续服用可能受益，但需进一步的研究验证。 1.2PROFILE 1005：lI 期单臂多中心研究 PROFILE 1005 的目的是进一步确认克唑替尼的安全性和有效性，同时对疾病进展后服用的效果做一评估。患者入选的主要标准是：FISH 法测定的 ALK+NSCLC 患者，接受过≥1 种既往化疗，并且允许病情稳定 / 已控制的脑转移患者入组。给予克唑替尼 250mg bid po 每天连续给药，主要终点是 ORR 和安全性 / 耐受性。 入选患者的特征与 PROFILE1001 相似，中位年龄 50 岁，多为不吸烟患者，组织学类型主要为腺癌。 PROFILE 1005 中超过三分之一的受试者是亚洲人，故此也对亚洲人群做了亚组分析：客观缓解率，缓解持续时间，无进展生存期在亚洲及非亚洲患者中相当，治疗相关不良事件方面也仅有轻微差别。 最后研究得出结论：从初期克唑替尼治疗或疾病进展时间算起，疾病进展后继续克唑替尼治疗的患者较之不继续使用者的总体生存率显著增长，大部分患者都通过初次疾病进展后继续使用克唑替尼抑制 ALK 而获益。 不但如此，研究还将 PROFILE1001（扩展队列）153 例患者和 PROFILE1005（261 例患者合并，共 194 例服用克唑替尼后疾病进展患者进行分析，未纳入最初服用克唑替尼即 PD 的患者，其中 120 例进展后继续服用克唑替尼 250mg bid 3 周简称为 CBPD 患者（疾病进展后继续克唑替尼治疗），74 例进展后不继续服用。 研究结果显示：CBPD 患者的 ORR 为 74%，未 CBPD 者为 55%，尽管没有达到显著性水平，但是数值上还是有很大差距的。前者的 PD 后 mOS 为 16.4 月，远高于后者 3.9 个月（HR=0.27，95%CI：0.17～0.42，P0.0001）（图 2），COPD 组患者从初始克唑替尼治疗后算起的