非结核分枝杆菌的宿主易感性技术分析.doc

非结核分枝杆菌的宿主易感性研究 【据Lancet Infct Dis 2015年8月报道】题：非结核分枝杆菌的宿主易感性（作者Un-In Wu, Steven M Holland） 非结核分枝杆菌在土壤、水和人为环境这些非致病性微生物引起的感染 分枝杆菌感染的免疫力需要髓系和淋巴之间有效的相互作用(图2)。单核巨噬细胞吞噬分枝杆菌后产生白介素12，再经白介素-12受体（IL12RB1和IL12RB2组成的异质二聚体）介导，刺激T细胞和自然杀伤细胞。通过TYK2和JAK2 interleukin-12受体信号,使STAT4磷酸化、形成二聚体并诱导核易位，从而产生γ干扰素(图2)。γ干扰素与其受体IFNGR（IFNGR1和IFNGR2组成的异质二聚体）结合，进而引起JAK2、JAK1、STAT1磷酸化，并使磷酸化的STAT1(即pSTAT1)形成二聚体。而后，pSTAT1二聚体（γ干扰素受体，GAF）进入细胞核，并与γ干扰素基因驱动序列（GAS）结合，上调γ干扰素基因转录水平。使巨噬细胞活化、分化，进一步提高白介素12和肿瘤坏死因子(TNF)α的表达，这对肉芽肿的形成至关重要。上述过程会刺激巨噬细胞产生杀死胞内微生物的能力（促使分枝杆菌吞噬体成熟、剥夺养分、诱导自噬,使病原体暴露于抗菌肽和活性氧条件下）。NFκB必要调制器(NEMO)介导的通路和巨噬细胞产生的氧化迸发对分枝杆菌感染的免疫保护也至关重要(图2)。 图1：孤立分枝杆菌和非结核分枝分枝杆菌感染73岁白人女性分枝杆菌脓肿引起温综合症胸部CT显示中叶典型的支气管扩张(A)。GATA2缺陷的39岁白人男弥漫性结节性皮肤损伤(B)。一60岁亚洲女(C和D)左骨盆(E)和股骨(F)。 图2：对抗非结核分枝杆菌的宿主防御机制。红色字体表示其缺陷可导致播散性非结核分枝杆菌感染。 IFN=干扰素；IL=白介素； CBC=全血细胞计数； NK=自然杀伤细胞；TNF=肿瘤坏死因子 遗传性 发病时期 卡介苗感染 全身性沙门氏菌感染 其他可能的感染 肉芽肿形成 抗生素治疗效果 免疫治疗指证 预后 速发型 IFNGR1/R2 完全 AR 婴幼儿时期 是 是 李斯特菌病、疱疹病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒感染及结核病 否 非常差 无 差 部分 AR 儿童晚期 是 是 结核病 无报道 有效 不定 好 部分 AD 儿童晚期或青春期 是 是 荚膜组织浆菌病、结核病 是 有效 有 好 IL12B AR 婴幼儿时期 是(97%) 是(25%) CMC、播散性结核病；诺卡氏菌、肺炎克雷伯菌感染 是 有效 有 一般 IL12RB1 AR 幼儿期 是(76%) 是(43%) 结核病、CMC(24%)、肺炎克雷伯菌感染 是 有效 有 一般 STAT1 LOF 完全 AR 婴儿期（早期未进行HSCT而死亡） 是 否 结核病、爆发性病毒感染（主要为疱疹病毒） 是 差 无 差 部分 AR 婴幼儿时期或青春期 是 是(50%) 严重、可治愈性病毒感染（主要为疱疹病毒） 无报道 有效 有 一般 部分 AD 婴幼儿时期或青春期 是 否 结核病 是 有效 有 好 IRF8 AR 婴儿期 是 否 CMC 形成状况不佳 差 无 差 IRF8 AD 婴儿后期 是 否 无报道 是 有效 无 好 ISG15 AR 婴儿期 是 是 无报道 无报道 有效 有 好 NEMO XR 儿童早期或晚期 是 否 侵入性Hib感染、结核病 是 不定 有 一般 CYBB XR 婴幼儿时期 是 否 结核病 是 一般 无 一般 迟发型 GATA2 AD 儿童晚期或成年时期 否 否 HPV、CMV、 EBV、艰难梭菌感染；荚膜组织浆菌病、曲霉病 γ-干扰素抗体Aqcuired 成人青年时期到老年时期 否 是 沙门氏菌属、青霉菌属、荚膜组织胞浆菌、隐球菌属、类鼻疽伯克氏菌、VZV、CMV感染COPD 病史、胸部影像学、肺功能测试 囊性纤维化 汗液氯化物试验、鼻电位差、CFTR基因分析 原发性纤毛运动障碍 鼻氧化氮及粘液纤毛清除功能的测试、纤毛拍频和超微结构、基因分析 肺泡蛋白贮积症 抗-GM-CSF自身抗体 α-1-抗胰蛋白酶缺乏 血清α-1-抗胰蛋白酶浓度、基因分析 系统免疫功能受损 STAT3缺陷 总IgE水平、基本临床特征和家族史、STAT3基因分析 免疫抑制剂的使用 肿瘤坏死因子α阻滞剂 药物史 温夫人综合症 临床病史和排除上述易感因素；特殊的身体形态；CFTR基因分析 COPD = 慢性阻塞性肺疾病 表2：肺部非结核分枝杆菌感染的诱发因素 细胞核 自身抗体 TFNα 受体 T细胞或自然杀伤细胞 吞噬小体 单核巨噬细胞 细胞核 粒细胞