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cyclin D1与人类肿瘤 日期: 2004-10-27 12:08:00 来源: 首席医学网 作者: 胥健敏　步宏　杨光华 　现代学者在观察肿瘤的不协调生长和增生时，发现了与细胞周期调控有关的蛋白，并认为肿瘤与细胞周期调控失常有着密切联系。cyclin?D1作为细胞周期调节因子之一，其过度表达是多种人类原发性肿瘤的特征，对肿瘤的诊断和预后判断具有重要意义。? 　　一、正常细胞周期调控? 　　细胞周期分为G1、S、G2和M?4阶段，由3类因子进行精密调控，它们分别是周期素依赖性激酶(cyclin-dependent?kinases，CDKs)、周期素（cyclins）和周期素依赖性激酶抑制因子(cyclin-dependent?kinases?inhibitors，CKIs)，其中CDKs处于调控中心地位，cyclins起正调节作用，CKIs发挥负调节作用。? 　　1.周期素：目前已在哺乳动物细胞中分离出8类主要的周期素，连同亚类共11种，分别是A、B1、B2、C、D1、D2、D3、E、F、G和H。周期素含量随细胞周期而变化，不同的周期素在其相应周期时相达到含量和活性的高峰，激活相应的CDKs，随后迅速降解失活［1］。例如：cyclin?C、D1-3和E在G1期达到最大活性，并调节G1期向S期的过渡。? 　　2.?周期素依赖性激酶及其抑制因子：CDKs(CDK1-7)是一组依赖于周期素，在细胞周期调节中起关键作用的蛋白激酶，其活性也随周期而变化。如CDK4、6主要在G1期与D型cyclins相结合。与细胞周期调控有关的还有CKIs，分为两类：一类是Kip/Cip家族，包括3种结构相关的蛋白（p21、p27和p57）；另一类是INK4蛋白家族，由4种相似蛋白（p15、p16、p18和p19）构成。Kip/Cip家族能结合并抑制大多数cyclin-CDK复合物，而INK4分子则可能是含D型cyclins复合物的特异性抑制因子。? 　　二、肿瘤细胞周期调控? 　　在肿瘤细胞中，推动细胞周期的蛋白如周期素常过度表达，而减缓细胞分裂的蛋白如CKIs却常常失活。在多种与恶性肿瘤演进有关的细胞周期调节因子中，cyclin?D1备受瞩目。? 　　1.cyclin?D1：cyclin?D1含295个氨基酸，由染色体11q13上的CCND1基因编码。动物模型和细胞株实验表明cyclin?D1蛋白过度表达可使细胞G1期缩短，体积变小，对分裂原的依赖性减弱［2］。在一些甲状旁腺瘤中，11号染色体发生臂间倒位即inv（11）（p15q13），CCND1（起初命名为prad-1）转位至甲状旁腺素基因启动子的下游，受其控制，呈现蛋白过度表达［1］。? 　　2.cyclin?D1与视网膜母细胞瘤抑制蛋白（retinoblastoma?tumor?suppressor?protein，pRB）：pRB定位于细胞核，其含量不随细胞周期而变化。pRB在G1期处于低磷酸化状态，结合并抑制一组被命名为E2Fs的转录因子，从而抑制S期相关基因的转录，使细胞停滞于G1期。cyclin?D1蛋白与CDK4/6在G1期形成复合物，再通过N末端的LXCXE基序与pRB结合，随后在CDK4/6的作用下，pRB的Ser和Tyr残基磷酸化，释放出E2F，启动S期相关基因的转录，引起细胞分裂或转化。cyclin?D1与pRB的功能相互依赖，当cyclin?D1蛋白在G1期过表达时，pRB磷酸化提前，G1期缩短。缺乏功能性（低磷酸化）pRB的细胞，cyclin?D1和cyclin?D1-CDK复合物的含量显著降低，说明低磷酸化pRB能刺激cyclin?D1转录。由此可见，cyclin?D1蛋白的合成并活化引起pRB磷酸化失活，后者反过来又抑制了cyclin?D1表达，构成G1晚期负反馈环［1］。? 　　三、人类恶性肿瘤中的cyclin?D1表达? 　　除了甲状旁腺瘤，cyclin?D1蛋白表达增加还见于一些原发性恶性肿瘤和细胞株。一般来说，当细胞株培养过程中出现cyclin?D1蛋白增多而又难于判断时，原发瘤提供的信息更为可靠。这是因为其他促使细胞加速生长的因素也可能使cyclin?D1蛋白表达升高。在大多数情况下，cyclin?D1蛋白表达增加与CCND1基因扩增相一致，但并非总是如此。在一些肿瘤中，cyclin?D1的RNA和(或)蛋白质增加却不伴明显的基因扩增，提示其他细胞基因（如Rb基因）可能影响了cyclin?D1的蛋白表达，但其机制尚未完全阐明。CCND1基因最常发生的异常是DNA扩增，除此之外尚未在该基因编码区发现其他明显异常，提示参与肿瘤发生的是正常基因的产物。? 　　1.套细胞淋巴瘤：在bcl-1断裂点发生染色体易位