《药物设计》考查题及参考答案教案分析.docx

PAGE \* MERGEFORMAT5 2015年《药物设计》考查题及参考答案 一、名词解释 骨架跃迁设计 从已知的活性分子结构出发，通过传统的类似物设计方法或计算化学方法，对先导化合物进行骨架设计，以发现全新的拓扑结构骨架和活性分子。 多靶点药物设计策略 通过综合分析，合理设计出选选择性的配体结构特征，并能同时作用于多靶点的药物。多靶点药物治疗，简而言之，可以同时作用于疾病网络中的多个靶点，对各靶点的作用可以产生协同效应，使总效应大于单个效应之和。多靶点药物治疗可以克服许多单靶点药物的局限性，同时调节疾病网络系统中的多个环节，不易产生抗药性，达到最佳的治疗效果。 空间最大占有药物设计策略 在药物分子设计中，往往以体积较大的基团代替体积较小的基团，其活性可能增加。如，在4-取代的芳基四唑乙酰苯胺类NNRTIs中，当用体积较大的环丙基或叔丁基取代甲基时，其对RT K103N/Y181C的抑制活性有显著提高。基团体积增加，化合物柔性变小，增加了化合物对靶点的选择性，这是活性增加的前提。 拼合原理:将两种药物的结构拼合在一个分子内，或将两者的药效基团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的性质，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用；或使两者取长补短，发挥各自的药理活性，协同地完成治疗过程。 基于核酸代谢机理的药物设计 在核酸的代谢合成与代谢分解过程中，有许多酶参与其中，这些酶尤其是某些特异性的酶就成为药物设计的理想靶点；同时模拟核酸代谢过程中的底物结构，也是药物设计的一条重要途径。核苷或核苷酸是病毒复制过程中所必需摄取的物质，通过对核苷结构的改造，可以实现对病毒复制过程的干扰。 6. 核苷类逆转录酶抑制剂（NRTI） NRTIs通过阻断病毒RNA的逆转录，即阻止病毒双链DNA形成，使病毒失去复制的模板而起作用。它们首先进入被感染细胞，然后磷酸化，形成具有活性的三磷酸化合物。这些三磷酸化合物是HIV逆转录酶的竞争抑制剂，当插入生长的DNA链时，可导致病毒DNA合成受阻，从而抑制病毒复制。 这类抑制剂的不良反应严重,容易使病毒产生抗药性,因此与蛋白酶抑??剂联用,常会大大延长其病毒耐药性的产生,有协同效应。 二、简述题 请列举三个实例简述核苷类HIV逆转录酶抑制剂的常用设计方法。 具有抗耐药性的NNRTI设计策略 NNRTIs-RT晶体复合物的结构揭示了具有高效耐药性的NNRTIs不同的结合模式特征。同时NNRTIs结合口袋的基本结构特征的阐明为新型抑制剂设计提供了有益的信息。 抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性 抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用 特异性靶向 HIV–1 RT的高度保守性区域 具有全新作用机制或独特结合模式的NNRTI 抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性 理论上，在抑制剂的柔性不影响抑制剂-靶点相互作用的前提下，其构象的柔性和靶点中位置的可适应性可弥补耐药突变的不良影响，避免结合的立体位阻。柔韧性的分子能通过化学键的自由旋转及位置的灵活移动来保持与变异靶点的紧密结合。二芳基嘧啶(Diarylpyrimidine，DAPY)类NNRTIs对野生型和多种耐药型HIV-1毒株均具有较高抑制活性。晶体结构表明，柔性的DAPY类分子可通过柔性扭转(摆动)和复位(微动)与不同的耐药突变的NNIBPs结合。 抑制剂分子与氨基酸主链形成氢键作用 卡普韦林(S-1153，又名AG-1549)，属于第二代NNRTI，具有比已上市NNRTIs更好的抗耐药谱，其中包括临床常见的K103N突变株。通过对S-1153和 HIV- 1 RT复合物的晶体结构研究发现，s-1153的结合模式非常新颖，它与p66亚基的101、103和236位残基主链间存在“网状”氢键作用。P236主链相互作用是目前为止NNRTls的特异性作用位点 简述具有高效耐药性NNRTIs的结构特征，并举例说明 NNRTIs-RT晶体复合物的结构揭示了具有高效耐药性的NNRTIs不同的结合模式特征。同时NNRTIs结合口袋的基本结构特征的阐明为新型抑制剂设计提供了有益的信息。 具有高效耐药性NNRTIs的结构特征: 抑制剂构象的柔性和在靶点中的可适应性 理论上，在抑制剂的柔性不影响抑制剂-靶点相互作用的前提下，其构象的柔性和靶点中位置的可适应性可弥补耐药突变的不良影响，避免结合的立体位阻。柔韧性的分子能通过化学键的自由旋转及位置的灵活移动来保持与变异靶点的紧密结合。例如： 二芳基嘧啶(Diarylpyrimidine，DAPY)类NNRTIs对野生型和多种耐药型HIV-1毒株均具有较高抑制活性。晶体结构表明，柔性的DAPY类分子可通过柔性扭转(摆动)和复位(微动)与不同的耐药突变的NNIBPs结合。 HBY 097是另一类高效、广谱的新型NNRT