眼用药物(改剂型改途径)临床前安全性评价的一些考虑解说.doc

发布日期 栏目 化药药物评价非临床安全性和有效性评价 标题 眼用药物（改剂型改途径）临床前安全性评价的一些考虑 作者 文宇 部门 正文内容 眼用药物（改剂型改途径）临床前安全性评价的一些考虑 审评三部医学组　　文 宇 ??? 部分国内申请中对改剂型眼用药存在一些较为突出的现象，就是对临床前安全性研究缺乏较系统的认识，大多仅提供了眼部刺激性试验资料，未能结合所申报品种的具体情况进行综合分析。针对上述问题，参考国内外有关问题提出以下改剂型眼用药物临床前安全性评价的一些考虑，愿与大家共同探讨。 　　一、一般考虑 　? 与一般药物的临床前评价安全性评价原则相同，改剂型眼用药物临床前评价的重点也在于安全性。只是这种安全性的考虑即要体现在系统性上，又要结合眼科用药的特点和化合物本身情况进行综合分析。改剂型的眼用药物临床前安全性评价的一般考虑为： 　　（一）全身毒性： 　? 眼部用药的给药剂量甚微，据测定人结膜囊内的最大液体容量为20－30ul，除去10ul的正常泪液，最多只能容纳20ul药液。眼部给药后药物进入体循环的量非常少，一般不产生具有临床意义的全身药理作用。通常下列情况下无需进行进一步的全身毒性研究： 　　1．已证明药物眼部吸收缓慢，可明确排除该药物眼部给药的全身作用。 　　2．药物可被吸收，但以前已进行了充分的全身毒性研究（包括急性毒性、长期毒性、生殖毒性、致突变、致癌试验等）。 　　（二）眼部耐受性： 　? 1．眼部刺激性试验：眼用药物的临床前安全性首先需评价眼部刺激性，这项试验对于各种类型眼用药物的研发均必不可少。 1．1试验的意义：药物直接接触角膜后会引起刺激作用，表现为炎症反应。短期内接触刺激性较强的药物可产生灼痛、流泪、畏光等症状以及结膜充血、水肿等体征。长时间接触刺激性较弱的药物可引起慢性结膜炎或睑缘炎，表现为充血、分泌物增多。 　　兔眼与人眼结构相似，故可采用兔眼进行眼部刺激性试验以提供初步的眼部用药安全性信息，保证受试药物用于人眼时无明显的刺激性。 　? 若该试验结果显示受试药物对兔眼具有一定的眼部刺激性，申请人需综合分析其原因（试验操作上的系统误差或兔眼与人眼的差异或药物本身所致）以及考虑是否需要修改处方（如PH值、浓度、渗透压、粘滞度等） 1．2试验目的：观察动物眼睛接触受试物后所产生的刺激反应情况。 1. 3试验类型：分为单次给药的眼刺激试验和重复给药的眼刺激试验。 　　通常均需进行单次给药的眼刺激试验。 　? 结合单次给药的眼部刺激试验结果考虑是否进行重复给药的眼刺激试验。通常临床用药超过1周的药物需考虑进行重复给药眼刺激试验。 1．4试验方法： 　 1.4.1单次给药：首选健康成年家兔，每一剂量组至少4只动物（4只眼），体重2－3g，单笼饲养。家兔的动物房温度为20℃（±3℃），相对湿度30％－70％。如为人工光线，则应有12小时日光，12小时黑暗。不限食水。受试物浓度一般用原液或原膏剂，不必稀释，每只眼滴入0.1ml或涂0.1g以内。对于固体和颗粒状物质，应将其粉碎成微细的粉末，给药体积应是敲打压实的体积。受试物滴入或涂于动物一侧眼结膜囊内，另一侧作为空白对照。给药后轻合眼睑约1秒钟，以保证药液与局部有充分的接触。记录给药后1、24、48、72小时角膜、虹膜、结膜以及其它所观察到的损伤情况，以Draize眼部刺激试验评分表示。观察时应用荧光素钠检查角膜损害，用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变。 　　若在72小时内未见任何刺激症状，该试验即可结束。 　? 若在72小时内出现刺激症状，应进行眼部清洗试验：试验设3组，每组3只动物，受试药物的给药方法同上。第1组不予清洗，第2组在眼部给受试药2秒钟后用20ml温水或生理盐水清洗受试眼，第3组在给受试药4秒钟后用20ml温水或生理盐水清洗受试眼。观察滴眼后24、48、72小时，4天，7天的眼部反应情况，直至眼部恢复正常。（该试验的意义在于评价温水或生理盐水清洗可否改善药物所致的眼部刺激，亦即反映该受试药物的眼部刺激性是否可逆。） 1.4.2重复给药：连续给药1周以上后，继续观察7－14天。观察时尚应用荧光素钠检查角膜损害，用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变 1.5结果判定：按表1的评分方法，将每只动物的角膜、虹膜和结膜的刺激反应分值相加，即是全部受试动物眼刺激反应的总积分。将总积分除以动物数，即为该受试物对眼刺激性的最后分值。按表2的标准判定受试物的刺激程度。 表1　　Draize眼部刺激试验评分表 眼刺激反应 分值 角膜混浊（以最致密部分为准） 无混浊 散在或弥漫性混浊，虹膜清晰可见 半透明区易分辨，虹膜模糊不清 出现灰白色半透明区，虹膜细节不清，瞳孔大小