化学物质的毒理机制分析.ppt

研究毒性机制应明确以下几点 1.毒性效应是由毒物引起正常细胞发生生理和生化改变的结果 2.毒性效应的程度除毒物本身外，还与剂量及靶部位有关 3.靶组织和靶器官具有代偿能力，可超常发挥解毒功能 4.毒效应包括一般毒性效应和特殊毒性效应 产生毒性可能的途径 毒性机制涉及多个层次和步骤 许多环境因素作用于细胞膜，引起细胞膜结构和功能的改变。 钙的浓度变化，可通过下列途径造成细胞损伤： 正常的激素和生长因子刺激的Ca2+信号的受损。 钙依赖性降解酶的活化，包括蛋白酶、磷脂酶和核酸内切酶。 损伤细胞骨架 损害线粒体 与细胞凋亡有关 自由基是具有不成对电子的原子、分子或离子。主要因为化合物的共价键的耗能均裂而产生，也可以通过俘获电子而产生。 CH3︰H CH3·+H· CCl4+e CCl3·+Cl- 一个共价键化合物A-B,当它受到热、辐射及超声波等能量的作用时，共价键可能要断裂，断裂方式有两种。 1. 共价键异裂 O2+e→O2-· 超氧阴离子自由基 O2+2e+2H+ →H2O2 O2+3e +3H+ → H2O+OH.羟自由基 O2+4e+4H+ → 2H2O 自由基可以带正电荷，也可以带负电荷，也可以不带任何电荷而成中性。 自由基的特性： 顺磁性， 生物化学反应活性高，半衰期极短，一般仅能以μs计。 →抢夺其他自由基或非自由基的电子 对人体造成的影响: 坏的方面: ?OH使脂质过氧化产生?ROO RH +·OH→ · R+H2O ·R+ O2 → · ROO 好的方面: ?O2-杀死入侵病菌，信号传导等作用 NADPH + 2O2 → NADP+ + H+ + 2 . O2? 有连锁反应，一般可分为引发(initiation)、增殖(propagation)及终止(termination)三个阶段。 有未成对电子，自由基和自由原子非常的活泼，通常无法分离得到。不过在许多反应中，自由基和自由原子以中间体的形式存在，尽管浓度很低，存留时间很短 。 习惯上以“·”表示不成对电子。 常见的自由基: 1. ?O2- 超氧阴离子自由基 (superoxide） 2. ?OH 羟基自由基 (hydroxyl radical) 3. ?NO 一氧化氮 (nitric oxide ) 4. ?ROO 脂质过氧化自由基 2.活性氧系统（reactive oxygen species，ROS） 是指由氧化还原反应产生，并在其分子上含有氧的一类化学性质非常活泼物质的总称。 含有氧原子的自由基 Ex: ·O2- ·OH 经化学反应而产生自由基的含氧衍生物 Ex: H2O2 HOCl Fe2+ + H2O2 → Fe3+ +·OH + OH- HOCl +·O2- → O2 + Cl- +·OH 活性氧系统 1.?O2-　 超氧阴离子自由基 (superoxide） 2. H2O2　 过氧化氢 (hydrogen peroxide) 　(非自由基) 　 3.?OH　羟基自由基 (hydroxyl radical) 4. 1O2 单线态氧 (Singlet oxygen) 抗氧化物机制: 生物体消除自由基或其他ROIs的防卫系统： 内生性机制: 超氧化物歧化酶(superoxide　dismutase) 简称SOD 过氧化氢酶(catalase) 谷胱甘肽过氧化酶(glutathione peroxidase) 还原性谷胱甘肽（GSH）、尿酸等 超氧化物歧化酶催化的反应 2·O2-+2H+→H2O2+O2 ·O2-是生物体多种生理反应中自然生成的中间产物，具有极强的氧化能力，是生物氧毒害的重要因素之一。 外生性机制: 抗氧化物如Vitamin A、E、C、胡萝卜素 食品添加剂中的丁基羟基甲苯（BHT）、没食子丙酸或乙氧基喹啉（ethoxyquin）等抗氧化剂 药品中的许多带有N、S的杂环化合物如吩噻嗪基团、去甲乌药碱等 中药中的五味子、芦丁、甘草等 （1）脂质过氧化损害： 由自由基引起的多不饱和脂肪酸的氧化作用对生物膜具有强烈的破坏作用。 自由基的形成与脂质过氧化的关系 ①启动阶段：由一些脂链侧