抗肿瘤抗生素分析.pptVIP

肿瘤细胞的多药耐药性(multidiug resistance， MDR) 在实验室里选择一种特定的细胞毒天然产物对某些哺乳细胞进行耐药性试验发现,这些细胞不仅能够发展成对这种药物产生耐受性,且能发展成为对许多临床上所用的化学结构和作用机制不同的药物产生耐药性,这一现象被称之为多药耐药性(MDR)。 这些与MDR有关的肿瘤化疗剂大多为真菌或植物产生的脂溶性化合物以及放线菌素D、蒽环类抗生素和长春属生物碱。 P糖蛋白 已有的研究表明:大多数具有MDR类型的细胞都有过量表达一种被称之为P糖蛋白的大分子(170-180KD)血浆膜糖蛋白。 约由1280个氨基酸构成12个跨膜区,每2个跨膜区组成一个双链分子(bipartite molecule)。由6个跨膜区构成的3个双链分子的一端是一个较短的疏水性氨基末端,另一组的末端则是一个亲水性的羧基,它具有ATP结合位点并进行水解。 P－糖蛋白引起超多药抗性的证据如： 1）MDR细胞株中的P-糖蛋白水平增高，P-糖蛋白的表达与药物的抗性程度有关； 2）在MDR细胞株中，P-糖蛋白基因常被扩增； 3）转染P-糖蛋白基因和具有增加P-糖蛋白表达的cDNA至受体细胞能够导致形成MDR； 4）转染不同的P-糖蛋白或突变株cDNA能够表达不同MDR的表型； 5）P-糖蛋白的结构特征是一种依赖于能量的膜转运蛋白； 6）一系列与MDR表型有关的药物与P-糖蛋白结合 非P-糖蛋白介导的多药抗性 通常称由P-糖蛋白介导的多药抗性为“经典的”MDR，而那些由非-P糖蛋白介导的多药抗性为“非经典的”MDR 多药耐药性相关蛋白（muti-resistance protein 1～5，MRP1～5）； 肺耐药蛋白（lung-resistance protein，LRP）； 乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein，BCRP） 膜通透性改变主要表现在两个方面 ： 其一，膜对药物摄取减少，外排增加，使细胞内药物绝对浓度降低； 其二，细胞质和细胞器水平的药物浓度在亚细胞水平的改变，使药物有效浓度的降低。 针对膜通透性改变的作用靶点，进行研究的抗肿瘤药物主要有三类。 第一类为各种ABC转运泵抑制剂： 第一代MDR逆转剂研究开发如，VER、戊脉安、 硫氮卓酮、尼卡地平、 尼鲁地平等钙拮抗剂，奎宁定和三氟拉嗪等钙调素抑制剂，免疫抑制剂环孢菌素A（cyclosporin A,CsA）、D和甾体激素等； 第二代MDR逆转剂如，右旋VRE、环孢菌素D衍生物SDZ PSC 833和氯喹等； 第三代逆转剂则是根据构效关系专门为逆转MDR而设计开发的如，S9788、GF120918、VX-710 、LY335979、 XR9576和OC144-093等。 第二类为单克隆抗体 单克隆抗体显示了良好的逆转活性，例如P-gP特异性单克隆抗体C219能抑制其功能，后又相继发现MRK16和MRPr1都有较好的逆转活性。 Hochman等进行P-gP药物外排研究时发现：单独使用环孢菌素A无显著抑制作用，当P-gP单克隆抗体UIC2与CsA共同作用时能有效抑制50-80%的长春碱的外排。 第三类是基因治疗药物 通过基因水平调控MDR表达，逆转MDR。 它是通过外源基因导入人体细胞，以纠正内在基因缺陷而最终达到直接或间接杀死肿瘤细胞的治疗方法。 现在研究最多的是反义寡核甘酸，在体外合成特异性核酸序列，直接导入体内以抑制特定基因的转录和翻译，达到封闭基因表达或MDR mRNA表达的目的。 思考题 抗肿瘤抗生素的概念和种类 抗肿瘤抗生素多药耐药机制及克服策略 * 已成为发达国家的主要死亡原因，欧美国家1/5的人口死于恶性肿瘤。 近百年来，恶性肿瘤发病率似明显增高。实际上，这是由于科学技术的发展，人类的预期寿命延长；医疗保健条件大大改善，如抗菌药物抗生素的投入临床，老年人口占总人口比例的增加；这些因素，使恶性肿瘤发病率大大高于以往。 肿瘤化疗与感染化疗不同在于，感染化疗时可选用选择性较好的抗菌药物或抗生素（因为微生物的生化代谢过程与人类往往存在着质的不同、量的区别）；而肿瘤化疗在杀伤肿瘤细胞的同时，也会杀伤机体正常的细胞（肿瘤细胞与正常人体细胞虽有不同，却往往难以把握其中的一般性的、有治疗意义的区别所在）。 * * 正常人体细胞中，有些细胞没有或儿基本没有分裂增殖能力；还有一些，如骨髓细胞和胃肠道上皮细胞，仍可以不断地进行快速的分裂。 有些肿瘤细胞增殖缓慢（如浆细胞瘤），另一些则增殖较快（如Burkitt’s lymphoma)。 因此，说肿瘤细胞较正常细胞增殖快，是不确切的。两者之间区别的关键在于：正常组织器官分裂增殖是处于机体正常调控之下的，而肿瘤细胞的增殖不受正常的调控机制的