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第八章 抗肿瘤药物代表药物数量最多的一类,多达46个 掌握分类:按机制和来源分5类 1.烷化剂 2.抗代谢药物 3.抗肿瘤天然药物及其半合成衍生物 4.基于肿瘤生物学机制的药物(新) 5.激素类药物
第一节 烷化剂
按结构分4类 1.氮芥类 2.亚硝基脲类 3.乙撑亚胺类 4.甲磺酸酯及多元醇类 一、氮芥类 β-氯乙胺化合物: 结构分两部分:烷基化部分和载体部分 (一)美法仑 载体部分: 改善吸收分布等动力学性质 1.结构:包括去甲氮芥和苯丙氨酸 2.化学性质:(氨基酸的性质) (1)碱性水溶液中易水解 (2)与茚三酮的显色反应 (3)酸碱两性 美法仑 (二)环磷酰胺 1.结构:两部分,氮芥,环状磷酰胺基 2.性质: ①含有一个结晶水时为结晶,失去结晶水后即液化,水溶解度不大; ②磷酰胺基不稳定,水溶液加热易分解,应溶解后短时间内用。 3.作用特点: ①是前体药物,磷酰基强吸电子,烷基化能力降低,因而毒性降低。 ②体外无效,进入体内在肝脏被氧化代谢活化。 ③在正常组织,酶促氧化,成无毒羧酸物。在肿瘤细胞缺乏正常组织的酶,非酶促反应,生成丙烯醛和磷酰氮芥,后者生成去甲氮芥,是强烷化剂故选择性强毒性小。 抗瘤谱广,毒性小,膀胱毒性源于丙烯醛。 (三)异环磷酰胺 1.与环磷酰胺区别:1个氯乙基侧链移到N上。 2.与环磷酰胺相同是前药,相同化学性质。 二、亚硝基脲类 (一)卡莫司汀 1.结构及性质: 脲的结构,酸、碱性条件分解生成氮气和二氧化碳。 2.作用特点: β-氯乙基亲酯性强,易通过血脑屏障,适用于脑瘤、中枢神经系统肿瘤等。 (二)司莫司汀 结构:甲环己基取代氯乙基,作用同卡莫司汀,疗效优,毒性低。 卡莫司汀 三、乙撑亚胺类 脂肪氮芥类转变为乙撑亚胺(氮杂环丙环)产生作用,故设计乙撑亚胺类。 对酸不稳定,不能口服,治疗膀胱癌的首选药物。 四、甲磺酸酯(及多元醇类) 白消安 1.结构:丁二醇与甲磺酸的双酯。 2.化学性质: 甲磺酸酯,氢氧化钠条件可水解生成丁二醇,再脱水成四氢呋喃。 3.作用机制:甲磺酸酯基易离去,可使C-O键断裂,发生双烷基化。 4.治疗白血病,代谢速度慢,反复用药可积蓄。 五、金属配合物类 说明1:大纲中第一节有五部分,前四部分属于烷化剂。第五部分金属配合物类不是烷化剂机制,但为了和大纲统一,讲课中只好把这部分放在第一节中。 说明2:金属配合物类作用机制是:铂配合物进入肿瘤细胞后水解成水合物,与DNA的两个鸟嘌呤碱基络合成一个封闭的五元螯合环,破坏了DNA的正常双螺旋结构,使肿瘤细胞DNA复制停止。 例:顺铂 (一)顺铂 1.结构:二氯二氨合铂,是顺式体,反式,无效。 2.化学性质:(1)室温稳定。 (2)水溶液不稳定,逐渐水解和转化为反式,并生成有毒的低聚物,但在0.9%氯化钠液中可转化为顺式,供药用的是含有甘露醇和氯化钠的冷冻干燥粉。 (3)加热170度转化反式,270度分解成铂。 3.作用:生殖器癌(睾丸、卵巢)一线药,毒性严重,耐药性。 (二)奥沙利铂 1.结构特点:草酸根(1R,2R-环己二胺)合铂 手性铂配合物 1,2-环己二胺配体有三个立体异构体[(R,R),(S,S)和内消旋的(R,S)],活性略有不同,只有1R,2R-异构体开发用于临床。 2.作用:可用于对顺铂和卡铂耐药的肿瘤。
第二节 抗代谢药物
机制:通过抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径,导致肿瘤细胞死亡。 分三类: 嘧啶类(单环)、嘌呤类(双环)、叶酸类 (记住各类的结构特点和代表药) 一、嘧啶类抗代谢物 两类:尿嘧啶、胞嘧啶 尿嘧啶 胞嘧啶 1.尿嘧啶类抗代谢物 此考点的学习方法: 1)共3个代表药 2)重点掌握氟尿嘧啶的结构、性质、作用,其它2个均是氟尿嘧啶的衍生物,是其前药。 (一)氟尿嘧啶(5-FU) 1.结构特点:嘧啶二酮,5位F。 2.化学性质: 在空气和水溶液中稳定,在亚硫酸钠水溶液、强碱中不稳定,加成、消除、开环。 3.作用特点: 广谱,实体癌首选,必须在体内经生物转化(核糖基化和磷酰化),才具有细胞毒性。 (二)去氧氟尿苷(氟铁龙) 氟尿嘧啶 1.结构:是氟尿嘧啶衍生物(苷) 2.作用特点: 在肿瘤组织中被转
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