2013.4药物非临床药代动力学研究指导原则（）.docVIP

PAGE 指导原则编号： 【 】 药物非临床药代动力学研究 技术指导原则 (第二稿) 二○一三年四月 目 录 一、概述 1 二、基本原则 1 三、试验设计 2 （一）总体要求 2 （二）生物样本的药物测定方法 3 （三）研究项目 4 四、数据处理与分析 11 五、结果与评价 11 六、参考文献 11 附录 13 附录1 生物样品的分析方法 13 附录2 应用放射性同位素标记技术进行药物非临床药代动力学研究 18 附录3 几个需要关注的问题 19 PAGE 21 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。在药效学和毒理学评价中，药物或活性代谢物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据；在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据；在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供药物研究开发机构进行中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考，而不是新药注册申报的条框要求。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物测定方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其它一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确 （二）试验设计合理 （三）分析方法可靠 （四）所得参数全面，满足评价要求 （五）对试验结果进行综合分析与评价 （六）具体问题具体分析 三、试验设计 （一）总体要求 1、受试物 受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。受试物应注明名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并附有研制单位的自检报告。试验中所用辅料、溶媒等应标明批号、规格和生产单位，并符合试验要求。 中药、天然药物一般应采用中试或中试以上规模样品，如不采用，应说明理由。 2、试验动物 一般采用成年和健康的动物。常用动物有小鼠、大鼠、兔、豚鼠、犬、小型猪和猴等。动物选择的一般原则如下: 2.1 首选动物：尽可能与药效学和毒理学研究一致，并兼顾与人体的相关性。 2.2 尽量在清醒状态下试验，动力学研究最好从同一动物多次采样。 2.3 创新性的药物应选用两种或两种以上的动物，其中一种为啮齿类动物；另一种为非啮齿类动物（如犬、小型猪或猴等）。其他药物，可选用一种动物，建议首选非啮齿类动物。 2.4 经口给药不宜选用兔等食草类动物。 3、剂量选择 动物体内药代动力学研究应设置至少三个剂量组，其高剂量最好接近最大耐受剂量，中、小剂量根据动物有效剂量的上下限范围选取。主要考察在所试剂量范围内，药物的体内动力学过程是属于线性还是非线性，以利于解释药效学和毒理学研究中的发现，并为新药的进一步开发和研究提供信息。 4、给药途径 所用的给药途径和方式，应尽可能与临床用药一致。 （二）生物样品的药物分析方法 生物样品的药物分析方法包括色谱法、放射性核素标记法、免疫学和微生物学方法。应根据受试物的性质，选择特异性好、灵敏度高的测定方法。色谱法包括高效液相色谱法（HPLC）、气相色谱法（GC）和色谱-质谱联用法（如LC-MS，LC-MS/MS，GC-MS，GC-MS/MS方法）。在需要同时测定生物样品中多种化合物的情况下，LC-MS/MS和GC-MS/MS联用法在特异性、灵敏度和分析速度方面有更多的优点。 对于前体药物或有活性（药效学或毒理学活性）代谢产物的药物，建立方法时应考虑能同时测定原形药和代谢物，以考察物质平衡（Mass Balance），阐明药物在体内的转归。在这方面，放射性核素标记法和色谱-质谱联用法具有明显优点。 应用放射性核素标记法测定血药浓度可配合色谱法，以保证良好的检测特异性。如某些药物难以用上述的检测方法，可选用免疫学，但要保证其可靠性。 放射免疫法和酶标免疫法具有一定特异性，灵敏度高，但原形药与其代谢产物或内源性物质常有交叉反应，需提供证据说明其特异性。 生物样品测定的关键是方法学的确证（Validation）。方法学