9缓控释制剂研发的几点问题讨论+高祟凯.ppt

中药、天然药物缓控释制剂研发的几点问题讨论高崇凯广东药学院药剂系 一、中药和天然药物缓控释 制剂设计1。概述 2005版中国药典二部关于缓释、控释、迟释制剂的定义缓释制剂 系指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少等。 控释制剂 系指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，给药频率减少一半或有所减少等。迟释制剂 系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。 缓释制剂的英文名：sustained-release preparations控释制剂的英文名：controlled-released preparation国外缓、控释制剂的英文名：extened-released preparation, prolonged action preparations, retard preparations, sustained-release preparations.美国药典将缓、控释制剂归入 modified-release preparations 缓释、控释制剂的特点 (1)减少服药次数 对半衰期短的或需要频繁给药的药物减少服药次数； (2) 保持血药浓度平稳，避免峰谷现象 有利于降低药物的毒副作用； (3)可延长药物的有效作用时间 2。中药和天然药物缓控释制剂设计基础药物的理化性质 适合缓控释制剂的重要和天然药物，水溶性较大的药物比较合适，溶解度小于0.01mg/ml(1% mg/ml)的药物在制成缓控释制剂时，需考虑增加药物的溶出和生物利用度的问题。药物的溶解度与胃肠道生理pH相关的药物，药物的释放速率较难控制，制剂的重现性差。 药物的药理学与药物动力学基础 缓控释制剂的相对生物利用度一般应在80 %-120 %的范围内。口服吸收不完全或吸收无规律的药物，制成理想的缓控释制剂比较困难。中药的吸收状况大多不清楚，文献报道也少。 通常药物在胃内滞留约2-3h,通过小肠约4-6h,多数缓控释制剂给药后约9-12h达到吸收差的大肠部位。  若药物的吸收部位主要在胃与小肠，宜设计每12h给药一次；若药物在大肠也有一定的吸收，则可考虑设计24h给药一次。 药物的生物半衰期  缓控释制剂一般适用于半衰期短的药物，如 t1/2 2-8h.半衰期小于1或大于24h的药物，一般不宜制成缓控释制剂。 也有例外，如硝酸甘油 舌下片 t1/21-4min,2-3min起效，普通制剂每次0.25-0.5mg 缓释片 每次2.5mg,每12h1次，作用可延续8-10小时  其它  浓度依赖性抗生素、抗病毒类药物，由于其抗菌、抗病毒效果依赖于峰浓度，除少数特类外，一般不宜制成缓控释制剂。  头孢克洛 普通制剂 每8 h 0.25g 缓释制剂 每12 h 0.5-0.75g 3。缓控释制剂的临床适应症 化学药物缓控释制剂临床适应症（已上市） 冠心病 抗生素、抗病毒 抗炎镇痛 抗过敏、感冒 抗喘息 降血糖 降血脂 抗血栓 镇咳 激素类 已批准临床的中药、天然药物缓控释制剂（涉及的临床适应症） 灯盏花素缓释片 黄杨宁缓释片 盐酸青藤碱缓释胶囊 已受理的中药、天然药物缓控释制剂（报临床） 灯盏花素缓释片 苦参素缓释片 石杉碱甲缓释片 天麻素缓释片 银杏叶缓释片 冠心苏合缓释胶囊 （苏合香、冰片、乳香、檀香、土木香） 黄杨宁缓释胶囊 苦参素缓释胶囊 。 通栓救心胶囊 银杏叶提取物缓释胶囊 银杏叶缓释胶囊 珍菊降压缓释胶囊 （可乐定、氢氯噻嗪、野菊花、槐花米、珍珠层粉） 正清痛风宁缓释胶囊（盐酸青藤碱） 重组水蛭素肠溶缓释胶囊 中药、天然药物和化学药在缓控释制剂研制选题中的差异 降糖药 化学药：格列吡嗪 t1/2 3-7 h tmax1-2.5h 每日一次或多次 控释片 2h后开始释放药物，可维持恒定释放8h,释放至16h,一日一次 中药： 金芪降糖片 黄连、黄芪、金银花 参芪降糖片 人参茎叶皂甙、五味子、山药、地黄、枸杞子、 麦冬 4、以中药的单体和有效部位作为缓控释制剂的药物组成 总黄酮 灯盏花素 醋柳黄酮 山楂黄酮 葛根黄酮 柿叶黄酮 银杏黄酮 甘草黄酮 总生物碱 苦参碱 贝母生