ACO、CPTI、CPTII、L-FABP 等脂代谢中关键酶的研究进展.pptVIP

L/O/G/O ACO、CPT1、CPT2、L-FABP在脂肪代谢过程中的调控作用及机理研究 此次读书报告整体思路： 脂质代谢 脂肪代谢 其他物质代谢 脂肪代谢 合成代谢 分解代谢 脂肪酸分解代谢 β-氧化过程 三种酶的作用机理 ACO（脂酰辅酶A氧化酶） CPT1（肉碱酯酰辅酶A转移酶1） CPT2（肉碱酯酰辅酶A转移酶2） 一种结合蛋白作用机理 肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP) 脂质代谢： 脂肪酸代谢 β – 氧化过程示意图 脂酰CoA进入线粒体后，胞液中活化的脂酰CoA不能直接透过线粒体内膜，必须与肉碱结合成脂酰肉碱才能进入线粒体基质内。 RCO-SCoA CoA-SH CPT-I (CH3)3N+ CH2CH CH2COOH OH 肉碱 (CH3)3N+ CH2CH CH2COOH RCO-O 脂酰肉碱 反应由肉碱脂酰转移酶(CPT- I和CPT-ll)催化： 脂代谢过程中的酶及作用位置 β – 氧化场所及关键酶 （一）ACO ACO（脂酰辅酶A氧化酶）为脂肪酸β-氧化起始酶，作用于脂肪酸β-氧化起始时的在过氧化体增殖物激活型受体α中的第一步氧化反应，脂酰辅酶A氧化酶可促进脂肪酸在过氧化小体中（PPAR α）的氧化，具有降低血清甘油三酯的作用。 ACO参与氧化过程 ACO是脂肪酸在过氧化体中进行氧化的第一步，也是限速步骤。酰基辅酶A氧化酶基因是过氧化体氧化增殖的标志。 （二） CPT1/CPT2 脂酰 CoA 向线粒体基质的转运是β-氧化的限速环节 ,其中起关键作用的是肉碱脂酰转移酶 。 β氧化的限速环节 脂肪酸的β-氧化，脂肪酸必须先在胞液中活化为脂酰辅酶A,然后才能进入线粒体内进行β-氧化。 脂肪酸 进入线粒体 胞液 脂酰辅酶A 活化 肉碱依赖的转运系统由肉碱酯酰转移酶CPT1、肉碱-乙酰肉碱移位酶、肉碱酯酰转移酶CPT2组成, 定位于不同的线粒体亚结构。在能量代谢中起重要作用的长链脂肪酸及其辅酶A只有通过该转运系统才能进入线粒体基质进行β-氧化。 肉碱棕榈酰转移酶( CPT1)是脂肪酸氧化过程中的一种限速酶, 催化脂肪酸转运至线粒体基质进行β-氧化。 CPT2处于线粒体内及对M-CoA的不敏感都决定了它不可对脂酰 CoA 的转运起调控作用 。而且CPT2比较稳定, 脂肪酸 CPT1 线粒体基质 限速 在肉碱（carnitine）的协助下 酶Ⅰ ：肉毒碱脂酰转移酶Ⅰ 酶Ⅱ ：肉毒碱脂酰转移酶Ⅱ （限速酶） CPT1活性的调节 在翻译后调控水平, CPT-I活性可被丙二酰CoA(MCoA) 别构调节。脂肪酸的两种协同作用使脂肪酸会在尽可能多的CPT-I的帮助下进入线粒体β-氧化 。 CPT1 CoA(MCoA) CPT1活性改变 负相关 其他因素对CPT-1的影响： BHBA NEFA INS GLU 促进 双重调控 抑制 CPT-1 CPT-2 抑制 （三）L-FABP L-FABP 在肝细胞和肠细胞中大量表达，并可结合多种配体，如饱和脂肪酸和胆固醇。 将血浆中脂肪酸转运到细胞内转化为甘油三酯与磷脂，L-FABP 结合脂肪酸并转运它们到线粒体及过氧化物酶体，在那里脂肪酸被 β-氧化，并且参与细胞内的脂肪酸稳态。 L-FABP 生理功能 L-FABP 与调节脂质代谢平衡的重要基因 PPAR α 共同定位于小鼠肝细胞的细胞核中。 L-FABP基因的表达与调控 L-FABP 药物( 如过氧化物增殖酶体受体激动剂) 血液脂肪酸水平 激素( 特别是类固醇激素) PPARα 与PPARα 配基的长链脂肪酸， 在细胞内含量累积增高时，直接激活PPARα，导致 L-FABP基因表达 促进脂肪酸的合成以及在细胞中的转运 脂肪酸合成明显减少（小鼠） 相互调控 L-FABP 可激活 PPAR 受体，进而导致L-FABP 合成增加，两者构成了正反馈调节通路 表达上调 表达下调 L-FABP调节脂肪酸代谢的机制 L-FABP对脂肪酸代谢的调节 影响细胞内信号转导和基因转录 增加脂肪酸在膜间的扩散 改变细胞内与代谢相关酶的活性 改变细胞内氧化还原电位 脂肪酸代谢及L-FABP在肝脏细胞中的作用 L/O/G/O