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胃肠道间质瘤的诊断和治疗进展 2013-07-01 08:39 来源：中华消化外科杂志 作者：徐 文通 等 编辑： 雨声 ??? 胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是源于胃肠道的间叶源性肿瘤。长期以来GIST被误诊为胃肠道平滑肌肿瘤和神经源性肿瘤等。1983年，Mazur和Clark等首次提出GIST。1998年，Hirota等检测到kit原癌基因蛋白获得性功能突变表达的蛋白CD117，进一步的研究结果发现GIST细胞具有卡哈尔细胞的特性，从而明确其为GIST的起源细胞。2000年，分子靶向药物甲磺酸伊马替尼在晚期GIST患者中试用获得成功，开创了GIST分子靶向治疗的新时代。 1? GIST的临床特征及诊断 GIST的发病率低，中国每年新增病例约2万例，占胃肠道肿瘤的1%～4%；中位发病年龄为57岁，NF1型GIST、完全性或不完全性Carneys三联征、家族性GIST，儿童GIST更为罕见；男女比例约为1.3：1。发病部位由高到低依次为胃、小肠、结肠和直肠、十二指肠、食管，偶有发生在网膜、肠系膜和腹膜（称为胃肠道外间质瘤）。患者早期通常缺乏特异性的症状，在疾病晚期常见的临床表现为消化道出血、腹痛、腹部包块、贫血，另外可出现肠梗阻、胃肠道穿孔等急症，无症状的GIST通常在体格检查时发现。GIST主要通过种植和血行转移，淋巴结转移少见（＜1%），最常见通过血行转移的部位为肝脏。 腹部CT和内镜检查是发现GIST的主要手段，但其确诊仍依靠病理组织学检查。镜下GIST细胞可分为上皮细胞型（上皮样细胞＞50%）、混合细胞型（上皮样细胞为10%～50%）、梭形细胞型（上皮样细胞＜10%）；肿瘤细胞排列方式主要为束状和弥漫片状，栅栏状、漩涡和小巢状等少见。免疫组织化学标志物CD117在GIST中高表达，是kit原癌基因的蛋白产物，为型酪氨酸激酶生长因子受体，属免疫球蛋白超家族成员。Chirieac等的研究结果表明，除CD117外，GIST中CD34表达率为70%～75%，平滑肌肌动蛋白为25%～56%，S100为32%，Desmin则＜5%。对于CD117阴性的GIST，可进一步行DOG1检测。如DOG1仍为阴性，则应进行c-kit和PDGFRA基因的突变检测，才能作出GIST的诊断。检测基因突变的位点至少应包括c-kit基因第9、11、13、17号外显子以及PDGFRA基因第12、18号外显子。由于大多数GIST的基因突变发生在c-kit基因第11号外显子或第9号外显子，因此对于经济承受能力有限的患者，可优先检测这两个外显子。如基因枪测为阴性，而组织学符合GIST，也可以考虑诊断为GIST，即野生型GIST。另外少数GIST患者检测出B-raf基因突变。 2? GIST的传统外科治疗 2.1 ?手术切除 手术切除被认为是可能根治GIST的最佳手段。Hassan等的研究结果表明：获得R0切除的GIST患者5年无病生存率为65%，5年无进展生存率为68%。但临床中存在以下问题：首先不能切除肿瘤的患者，中位生存时间不超过12个月；其次肿瘤体积大、恶性程度高的患者完全切除后2年复发率＞50%，且复发后行二次手术治疗，再次复发率为100%。因此，复发成为关注的焦点。从分子生物学水平检测复发因素将成为精确预测GIST患者预后的新方向。外科医师也应积极寻求一种系统精准切除GIST的手术方式，而非传统的肿瘤切除。其中，术中肿瘤切除部位冲洗液行脱落细胞学检查，可进一步评估患者预后。 2.2 ?放射治疗 GIST对放射治疗不敏感。偶有直肠恶性GIST的新辅助放射治疗的报道，但由于直肠部位发病率极低，现在缺乏支持放射治疗的证据。Ciresa等报道伊马替尼联合放射治疗GIST可明显延长患者的生存时间。 3? GIST靶向药物治疗的应用 GIST肿瘤细胞中存在kit蛋白表达，伊马替尼可通过功能获得性kit突变引起不依赖于细胞因子的激活作用减少来自GIST的细胞系（GIST882）的激酶磷酸化，当浓度达到1μmol/L时，可完全抑制激酶磷酸化。2001年，Joensuu等报道了第1例GIST受试者：患者术后自口服伊马替尼400mg/d治疗开始计时，2周后行MRI检查发现肿瘤体积由112.5cm3缩小到67.0cm3，8个月时肿瘤体积缩小75.1%，21%（6/28）的肝内转移灶消失，未发现新病灶。同时于治疗前后各1个月应用PET检查进行比较，结果发现：肿瘤对代谢物质的摄取率下降超过52%。伊马替尼治疗晚期无法手术的CISTs非常有效，中位生存时间由6～18个月提高到了56个月。2002年，美国食品及药物管理局（FDA）正式批准伊马替尼作为GIST的标准用药。临床中对伊马替尼无效的GIST患者，其他化疗药在软