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表观遗传学和人类表观基因组计划 摘要：二十世纪人类三大工程之一人类基因组计划的完成标志着后基因组学的到来，如果说基因组学时代的任务主要是进行各种基因图谱的构建, 并最终获得完整的序列信息, 那么后基因组时代则是去分析这些序列的功能。其中，对于人类表观基因功能的研究已经成为生物学研究中的一个热点。在众多的后基因组时代的研究中, 表观遗传学研究是一个值得关注的领域, 而表观基因组学也是人类基因组计划之后, 科学家们经常谈论到的几个“组学”之一。本文简要介绍表观遗传学、表观遗传基因组学的概念，阐述了DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码微小RNA等表观遗传学调控基因表达的机制，并介绍了人类表观基因组计划研究的目标、意义与现状。 关键词：表观遗传学 表观基因组学 人类表观基因组计划 DNA甲基化 前言：表观遗传学被称为基因、疾病和环境之间“迷失的桥梁”。人类基因组测序计划完成后，科学家们利用已知的人类基因组序列开始了新一轮的生物学研究热潮，其中的研究热点之一就是揭示调节基因表达的根本原因。同时，随着对实验动物特别是克隆动物生物学性状的了解以及人们对众多疾病的深入研究，科学家发现，除了基因组DNA外，还有基因组之外的大量遗传学信息调控着基因的表达，一个新的学科——表观遗传学（epigenetics）应运而生。表观遗传学的研究已成为基因组测序后的人类基因组重大研究方向之一。这一飞速发展的科学领域从分子水平揭示了复杂的生物学现象，为解开人类和其他生物的生命奥秘、造福人类健康带来了新希望。1939 年由Waddington在《现代遗传学导论》一书中提出,当时认为表观遗传学是研究基因型产生表型的过程。［1］表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如DNA甲基化和染色质构象变化等，它提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。［2］ 2、 表观遗传学调控的分子机制 基因表达正确与否, 既受控于DNA 序列, 又受制于表观遗传学信息。表观遗传学主要通过DNA 的甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑和非编码RNA 调控等方式控制基因表达。 2.1 DNA 甲 基 化 ?? 　　甲基化是指在甲基化酶的作用下，将一个甲基添加在DNA分子的碱基上。DNA甲基化修饰决定基因表达的模式，即决定从亲代到子代可遗传的基因表达状态。DNA甲基化修饰主要发生在胞嘧啶上。例如，当一个基因的启动子序列中的胞嘧啶被甲基化以后，尽管基因序列没有发生改变，但基因不能启动转录，也就不能发挥功能，导致生物表型的改变。 ?? 　　人类基因组中的所有胞嘧啶约有3%～4%处于甲基化状态，且甲基化的胞嘧啶并非随机分布，而是小区段的未甲基化区域和大区段的甲基化区域交替出现。未甲基化的胞嘧啶主要分布于胞嘧啶鸟嘌呤碱基对富集区（CG富集区）内，这些CG富集区就是所谓的CpG岛。虽然CG二核苷酸是甲基化酶的最佳底物，但正常细胞的CpG岛却保持着低甲基化状态。CpG岛通常处于众多基因的5′区域，这些区域通常包含着基因的启动子、非转录区和第一个外显子，其低甲基化状态对基因的正确表达起着至关重要的作用。 ?? 　　DNA甲基化需经历一个重塑过程，即在哺乳动物胚胎发生早期，DNA甲基化水平急剧下降而后再重新恢复甲基化。甲基化的产生目前有三种解释：DNA序列中可以与特定生物分子结合或者与其发生相互作用的某些片段——DNA结构域的可接近性不同，产生不同的甲基化模式；DNA自身的序列结构决定甲基化模式；其他因素如由RNA来决定甲基化模式。不管甲基化的模式如何产生，至少可以明确由于首先发生了基因沉默（基因不被表达），随后DNA才发生甲基化修饰，即甲基化是基因沉默的结果，X染色体失活和逆转录基因的研究都证明了这点，所以甲基化是维持特定基因沉默经济而有效的表观遗传方式。 ?? 　　在有丝分裂中甲基化模式传递的过程是：新合成的DNA链上的核苷酸均处于未被甲基化状态，而后由DNA甲基化酶依据原来DNA链的甲基化情况对新合成的链进行甲基化。但这种甲基化的传递只有95%的保真性，即细胞每分裂一次CpG岛仅有95%的可能维持原来的甲基化状态，甲基化状态的不稳定性可能导致基因表达的差异和性状的差异，这对于等位基因特异性差异表达的研究具有积极意义。DNA甲基化不仅可影响细胞的基因表达，而且这种影响可随着细胞分裂而遗传持续下去．DNA甲基化是一类高于基因组序列水平的基因表达调控机制，将基因型和表型联系起来．DNA甲基化作为基因组修饰和表达调控的后遗传方式，细胞在病理过程中随DNA甲基化多样性改变，基因组总体甲基化水平降低，同时也存在某些特异基因的高甲基化。 2.2??