高等药物化学---构象.pptVIP

药物化学中的构象限制和/或空间限制 引 言 构象限制和/或空间限制是药物设计中的常用的方法 它是配体与受体通过官能团的相对空间定位的结合所产生的自由能优化的结果 可以通过引入大基团和不饱和度或者通过环化达到这个目的 当先导化合物具有一定的柔性，并且低能态构象不是在受体水平能与受体形成良好匹配的构象时，运用这种方法是行之有效的 logK=- G/RT G= H-T S 共价键为25~200Kcal/mol 当为1~1kcal/mol 时， 则是不可逆结合 1.1 构象限制衍生物 大分子和小分子一旦发生缔合，自由能和单键的转动都将失去，结果导致小分子配体在室温环境下的熵减少。 由于熵的减少将使 呈负数，这样就减少了结合能。为了得到一个合理的结合常数，构象固定所带来的自由能消耗必须由有利的分子间的相互作用如：氢键，范德华力，疏水作用以及库仑力等来补偿。 1.2构象分析 当配体与受体结合时，这些柔性的配体将发生变形，产生这种变形的原因是配体在寻找与蛋白结合的氢键 1.3 刚性化合物与生物利用度 药物的生物利用度和它所含的可旋转的键的数目有非常有趣的关联 不管候选药物的分子量多大，当可旋转的键的个数少于10个，且极性面为140A（或少于12个氢键的供体和/或受体），那么它在小鼠身上就会有很好的口服生物利用度 这个研究很重要，因为根据L