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（图：黄皮） 中级有机化学实验报告 黄皮酰胺的合成 北京大学化学与分子工程学院 周是一 1000011708 E-mail：iam941@163.com 黄皮酰胺的合成 摘要 本文根据文献资料，使用苯甲醛，氯乙酸甲酯，苯基环氧乙酸为主要原料，完成了黄皮酰胺的前体，3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺Darzens反应氧化环合在于芸香科植物黄皮叶中的黄皮酰胺,对学习记忆功能障碍、大鼠在行为学和脑组织病理上有明显的保护作用。[1]本文根据文献资料[2]，通过如下的5步反应，进行了黄皮酰胺前体——3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺 Figure 1：黄皮酰胺的结构 二、实验概述，反应机理与讨论 2.1 实验概述 Hartwig等曾在1994年报道了黄皮酰胺的合成，以酰胺1，2位和C4，C5的连接键为主导：得到以下合成路线[3]： Scheme 1：Hartwig的黄皮酰胺合成路线 反应从肉桂酸酯开始共10步，产率约5.7-6.4%。[3] 饶尔昌等人在Hartwig的工作基础上，给出如下合成路线： Scheme 2：饶尔昌等人的黄皮酰胺合成路线 反应共5步，文献报告收率为约14%。 本文以饶尔昌等人的工作为基础，进行些许改进，完成了黄皮酰胺前体——3-羟基-4-苯基-5-苯甲酰基-N-甲基-γ-内酰胺β-苯基缩水甘油酸甲酯β-苯基缩水甘油酸甲酯 Figure 2：Darzen反应合成β-苯基缩水甘油酸甲酯 Figure 3：Darzen反应合成β-苯基缩水甘油酸甲酯 Figure 4：水对Darzen反应的干扰 不仅仅是OH-，OCH3-等碱都会对酯羰基进行亲核进攻，而采用甲醇/甲醇钠作为溶剂进行反应，可以保证产物不受此反应的干扰。若使用其他碱或其他溶剂（如乙醇钠/乙醇），则会产生β-苯基缩水甘油酸酯 Figure 5：体系中的开环-关环平衡 由于加入的甲氧基的量为当量，体系中存在较多的甲氧基离子，会导致体系中产生相当量的开环产物。而苯甲酸的量会对甲氧基离子的量产生影响，进而影响反应体系。由于笔者并未对此进行进一步探究，故不再赘述。 2.2.3 Darzen反应的立体化学 分析Darzen反应的关环步骤，我们可以观察到如下过程： Figure 6：Darzen反应中的理论产物 反应共生成2个手性中心，共产生4个立体异构体。 但是，本实验并未添加任何手性催化剂，而我们从产物的结构得知，只有trans构型的产物才能最终合成目标产物黄皮酰胺。 该问题可由下图的机理来解释。 以D和C两种结构为例： Figure 7.Darzen反应的立体选择性 如图，碳负离子为平面结构，而进攻后进行下一步消除反应需要进行反式消除，而trans-型的产物与cis-型相比，具有显著的空间优势，因此，trans-型产物为主要产物。 故我们推测反应产物的形态主要为A、D两种，且比例应为接近1：1。文献[2]表明天然的黄皮酰胺是消旋体，我们根据结构逆推，A和D分别为(+)-黄皮酰胺和(-)-黄皮酰胺的前体。 2.2.4 柱层析的洗脱剂选择 由于苯甲醛也会与β-甲胺基-α-苯基乙醇发生反应（机理略），无法控制酯胺缩合反应中β-甲胺基-α-苯基乙醇的加入量，因此，有必要通过柱层析对未反应的苯甲醛和β-苯基缩水甘油酸甲酯 用纯石油醚：三乙胺20：1装制层析柱，用滴管将液体均匀滴入柱子顶端，使用石油醚与乙酸乙酯的混合液为洗脱剂。出现苯甲醛点前，采用石油醚：乙酸乙酯24：1为洗脱剂，加入约300ml后开始出现苯甲醛点，之后改用石油醚：乙酸乙酯20：1为洗脱剂，约接收250ml溶液后，苯甲醛点消失。改用石油醚：乙酸乙酯15：1为洗脱剂，接收约140ml空白区，开始出现产物点，TLC监测得知其为产物。改用石油醚：乙酸乙酯10：1为洗脱剂，接收出约250ml溶液，产物点消失。旋蒸出乙酸乙酯，得到黄色油状液体，静置一段时间后析出无色晶体，放置一周之后几乎全部转变为晶体，但仍含有少量黄色液体。得到产物为7.80g，产率69.8%。 Figure 8. TLC监测 Darzen反应进行程度 2.3 β-甲胺基-α-苯基乙醇的制备[4] β-甲胺基-α-苯基乙醇为本实验第二步酯胺缩合反应的原料之一。本实验采取甲胺与氧化苯乙烯进行加成反应，合成β-甲胺基-α-苯基乙醇。 2.3.1 β-甲胺基-α-苯基乙醇的反应方程式及反应机理 （1）反应方程式： Figure 9.甲胺与氧化苯乙烯反应生成β-甲胺基-α-苯基乙醇的反应方程式 （2）反应机理： Figure 10.甲胺与氧化苯乙烯反应生成β-甲胺基-α-苯基乙醇的反应机理 2.3.2 加成反应制备β-甲胺基-α-苯基乙醇