第讲药物效应动力学教材.ppt

构效关系 药物的化学结构与其药理活性或毒性之间的这种关系称为构效关系。 化学构型的专一性形成了药物的特异性和选择性 化学结构相似，作用可能相似或相反，如作用于同一受体的激动药与拮抗药 肾上腺素受体兴奋剂---β-苯乙胺骨架 结构相同的光学异构体，药理活性有很大差异：多数药物左旋体活性强（左氧氟沙星、左西替利嗪），右旋体弱或无活性，但右旋筒箭毒碱活性强。 特异性药物的化学结构与药理作用有密切关系： 1. 结构相似，作用相似或相反。如作用于同一受体的激动药与拮抗药； 2. 光学异构体的作用不同。如奎宁(左旋)与奎尼丁(右旋)。 量效关系 药物剂量 ：一般指日剂量，可分次使用。 1. 无效量：不出现效应的剂量。 2. 最小有效量（阈剂量）：刚引起药理效应的剂量（或最小浓度）。 量效变化速度：以曲线的坡度（即斜率）表示，曲线越陡，变化赶快，治疗量与中毒量间的范围越小。 半数效应浓度（ED50）：50%效应浓度或剂量，反映药物的作用强度。 一、药物作用的主要机制 药物从四个水平影响机体的功能而产生药理作用 分子水平 细胞水平 组织水平 系统水平 （一）通过受体产生药理效应 大多数药物通过和生物机体的大分子成分的相互作用，选择性地改变机体原有的生理或生化过程而产生药理学作用。受体是大多数药物的作用靶点。 拮抗参数pA2： 在竞争性拮抗药存在时，若2倍浓度的激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗剂时激动药的效应，则所加入拮抗药摩尔浓度的负对数值就是pA2值。 pA2值越大，拮抗作用越强 第二信使在细胞信号转导中起重要作用，它们能够激活级联系统中酶的活性,以及非酶蛋白的活性。第二信使在细胞内的浓度受第一信使的调节,它可以瞬间升高、且能快速降低,并由此调节细胞内代谢系统的酶活性,控制细胞的生命活动,包括:葡萄糖的摄取和利用、脂肪的储存和移动以及细胞产物的分泌。第二信使也控制着细胞的增殖、分化和生存,并参与基因转录的调节。 2.速率学说 药物效应取决于药物与受体结合的速率和解离速率 激动剂解离速度快 拮抗剂阻止激动剂与受体结合 拮抗剂解离速度慢 部分激动剂介于中间 思考题 简述药物的作用机制 简述药物的治疗作用和不良反应的类型 比较受体激动剂与拮抗剂的区别 名词解释：效价强度、效能、治疗量、量效关系、半数致死量、竞争性拮抗药 (六）药物与受体相互作用的学说 1.占领学说(occupation theory) [D] + [R] [DR] effect k 1 k -1 ? 解离常数 kD=[D][R]/[DR] 亲和力常数 ke=[DR]/[D][R] 内在活性 效应力 Efficacy 内在活性 intrinsic activity DR complex Effect 药物与受体结合后产生效应的能力 其大小用一个介于0~1之间的系数α值来表示。 α越大，效能越大。 * 3.二态学说： 受体两种状态： 活动状态（Ra） 静息状态（ Ri ） 静息 Ra Ri 激动药 Ra +A Ri 部分激动药 Ra +A Ri＋a 拮抗药 Ra +A Ri +A （七）受体调节 受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和效应力性经常受各种生理及药理因素的影响而发生变化。 受体调节是维持机体内环境稳定的一个重要因素，根据调节效果分两种类型： 1.向下调节(down regulation)： 长期用激动药 受体数减少 疗效减弱 脱敏(desensitization) 如 异丙肾上腺素 治疗哮喘 2.向上调节(up regulation)： 长期用拮抗药 受体数增加 停药反应 增敏（hypersensitization） 如：普萘洛尔 变异性： 膀胱逼尿肌的M受体兴奋，膀胱逼尿肌收缩 膀胱括约肌的M受体兴奋，膀胱括约肌舒张 （二）非受体机制产生药理学效应 1. 理化反应 改变细胞周围的环境的理化性质。 抗酸药中和胃酸以治疗溃疡病。 二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒。 甘露醇提高血浆渗透压