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染色质成分的共价修饰The Covalent Modifications of Chromatin Components 临床医学八年制1302班 周毅 报告纲要 选题理由 染色质成分的共价修饰通过制约基因的转录，从而对细胞内基因的表达起到调控的作用。 反应广泛存在于细胞生长、分裂、分化的各个过程中，是研究细胞生物学的一个重要方向。 一、DNA 的甲基化 DNA methylation is a type of chemical modification of DNA that are stable over rounds of cell division but do not involve changes in the underlying DNA sequence of the organism. ?DNA甲基化是一种不参与生物体的DNA序列改变且在细胞分裂过程中稳定进行的化学转换。 ②具体转化反应 DNA甲基化可以发生在腺嘌呤的N -6位、胞嘧啶的N -4位、鸟嘌呤的N -7位或胞嘧啶的C-5位等。但在哺乳动物,DNA甲基化主要发生在5’-CpG-3’的C上.生成5-甲基胞嘧啶(5mC) 。反应如下： 在DNA甲基转移(DNAmethyltransferase，DNMT) 的催化下，以S-腺苷甲硫氨酸(SAM) 为甲基供体,将甲基转移到特定的碱基上的过程。图中的碱基底物为胞嘧啶。 DNA甲基化的其他作用及实例 基因C →T突变DNA 甲基化引起基因突变的机制主要是由于DMT催化反应形成。DMT可以加快C(胞嘧啶) 和5mC 脱氨,封闭U(尿嘧啶) 的修复,并且使U →T 改变,故DMT 促使CpG序列的C →T突变 。 例证：?抑癌基因p53就是一个典型。50% 实体瘤病人出现p53基因突变。突变中24% 是CpG 甲基化后脱氨引起的C→T 突变。 2.影响基因错配修复　DNA 错配修复系统(DNAmismatch repair system，MMR) 是指存在人类细胞中的一种修复DNA 碱基错配的安全保障体系，它是由一系列特异修复DNA碱基错配的酶分子组成。 例证：Ahujia 等研究发现MMR 缺陷时,CpG岛的甲基化增强,并认为MMR 与DNA 甲基化有关。在基因错配修复过程中甲基化具有导向识别作用,而在错配修复基因表达缺陷的原因中基因突变和基因启动子区的高甲基化是其主要原因 。 组蛋白乙酰化主要由组蛋白乙酰化酶(Histone acetylases , HATs)和组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases , HDACs)催化完成。HATs 通过在组蛋白的N 端赖氨酸残基上引入疏水的乙酰基, 使DNA 与组蛋白间的静电力和空间位阻增大, 两者间的相互作用减弱, DNA 易于解聚, 染色质呈转录活性结构, 因此有利于转录因子与DNA 模板相结合, 进而激活基因转录。 组蛋白乙酰化作用实例 乙酰化的作用：在大多数情况下，组蛋白乙酰化有利于基因转录。低乙酰化的组蛋白通常位于非转录活性的常染色质区域或异染色质区域。 实例1：p21 是分化相关的基因, 阻断周期素依赖性激酶活性, 对细胞生长阻滞发挥重要作用。组蛋白乙酰化酶抑制剂Suberoylanilide Hydroxamic Acid (SAHA)诱导p21 基因相关的染色质乙酰化组蛋白累积, 并与转录增加相关。 实例2：丁酸钠使组蛋白超乙酰化后，激活一些转录因子，使转录因子结合并激活某些基因，最终可抑制细胞生长，诱导细胞分化。 组蛋白修饰作用机制 CTD密码：真核生物RNA聚合酶Ⅱ中最大的一个亚基的羧基末端肽段结构，CTD在组织各种蛋白质因子组成RNA加工“车间”、调节mRNA 3′端加工方面起重要作用。 Polycomb蛋白：被修饰后能发挥对靶基因的沉默作用，并因此广泛参与到发育、增殖、分化以及肿瘤发生等重要生命过程. Nature报告《组蛋白H3K36的PfSETvs甲基化抑制恶性疟原虫中毒性基因的表达》 “组蛋白H3修饰赖氨酸36三甲基化”(H3K36me3) 存在于转录起始点上，并沿被沉默的var基因的基因体（gene body）分布。 三、相互作用 1.DNA 甲基化间接影响组蛋白乙酰化 实例：Fuks 等发现DNA 甲基转移酶1（Dnmt1）本身与组蛋白脱乙酰化酶活性相关联。胞嘧啶甲基化对于指导特异染色质区域的组蛋白脱乙酰化是非常重要的：在启动子区域DNA 的甲基化，通过召募HDAC复合物（去乙酰化酶系），使组蛋白脱乙酰化，抑制启动子的活性。 2.组蛋白乙酰化一定程度地影响DNA 甲基化 实例：Selker研究了组蛋白脱乙酰化酶抑制剂TSA对链孢霉中的某些基因活性的影响, 他们发现, T