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第三节 表观遗传研究的应用 （一）表观遗传与肿瘤 1、DNA甲基化整体与局部的悖论 癌基因组整体甲基化水平降低 Global hypomethylation 抑癌基因特异性过度甲基化 gene specific hypermethylation 整体甲基化不足 在肿瘤发生中的作用 Holm TM, et al. Cancer Cell. 2005 Sakatani T, et al. Science. 2005 染色体稳定性降低 基因印迹丢失 癌基因激活 基因特异性DNA过度甲基化（hypermethylation) Feinberg AP, et al. Nat Rev Genet. 2006 被上锁的抑癌基因 抑癌基因沉默 2、肿瘤的抗甲基化治疗1）打开锁链 解救基因 TRENDS in Pharmacological Sciences 2004 ……. Zebularine Procaine EGCG Psammaplins Decitabine Chemicals Clinical trial Phase III Phase II Phase I preclinical preclinical (甲基化酶抑制剂） 抗甲基化治疗：解救英雄与释放恶魔 癌基因 自私基因 抑癌基因 2）靶向性DNA甲基化——造一把专用之锁，锁定魔鬼 永固牌 “锁”定病毒基因 HSV-IE175 promoter ZIF 甲基化酶 沉默 ZIF: zinc finger protein （二）表观遗传与疾病 表观遗传修饰异常引起的疾病主要可分为两大类： 一类是在发育的重新编程过程中造成的特定基因表观遗传修饰的异常，称为表观突变(epimutation) 另一类是与表观遗传修饰的分子机器结构与功能相关的蛋白质编码基因有关，如DNA甲基转移酶基因或差异甲基化CpG岛结合蛋白CTCF基因的突变或表观突变。 无论DNA甲基化水平增高还是减低，都与人的衰老过程相关。 启动子区域出现年龄相关的甲基化→动脉粥样硬化，结肠，糖尿病。 衰老细胞的甲基化水平降低，导致基因不稳定性增高，增加了肿瘤发生的危险。 （三）表观遗传与衰老 文献资料：  1. RNA干扰 2. RNA as drug 3. DEC_RNAi Chengdu Medical College * * 骡子大家都比较熟悉，它是驴和马人工杂交的产物。杂交出来的骡子究竟更像马还是更像驴要取决于它的父亲是谁。例如，雄驴和雌马杂交出来的是短尾巴短棕毛的有耐力的马骡，长得似乎更像驴，而公马和母驴交配出来的是长尾巴长棕毛善于奔跑的驴骡， 体型似乎更像马。驴骡和马骡的基因型是一样的，可长相为什么不一样呢？ * 基因组整体甲基化水平不足，引起染色体稳定性降低, 基因印迹丢失(loss of imprint， LOI)， 如IGF2， 激活癌基因, 如ras, pax， 。 * 基因特异性DNA过度甲基化在各种肿瘤中普遍存在，它最突出的作用是导致抑癌基因沉默, 还包括还包括一些细胞周期抑制基因，DNA损伤修复基因等。宙斯用金刚石锁链把造福人类的英雄普罗米休斯紧锁在高加索的的山顶上，DNA甲基化也象一把锁链，锁住了那些造福人体的基因里的英雄。 * 打开锁链，解救基因。抗DNA甲基化，恢复抑癌基因的表达已成为一种新的肿瘤治疗策略。 目前已有多种DNA甲基化酶抑制剂已经进入或即将进入肿瘤治疗的临床实验。其中Decitabine 走得最远，用于治疗髓性急性白血病已进入III 期临床实验。目前依然有许多实验室和公司都在致力于研发新的更强、更特异、毒性更小的甲基化酶抑制剂。 * 当然，抗甲基化治疗可能是把双刃剑，在治疗肿瘤的同时，也存在诱发新的肿瘤的风险。我们也可能是在杞人忧天，因为二期临床的报告结果依然是是令人乐观的。让我们换一个角度，能否利用DNA甲基化来治疗疾病呢？ * 能否造一把专用之锁，锁定致病基因这个魔鬼呢？靶向性DNA甲基化将可能是具有这样功能这样的一把锁。 * 在病毒基因的研究中，给DNA甲基化酶加一个特异性的DNA结合蛋白，如锌指蛋白，使它能够特异地识别有害基因，然后引入甲基化, 使之沉默，可阻断病毒的复制。 Chengdu Medical College * 第二节 表观遗传学修饰 表观遗传学 研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化的，或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。 Chengdu Medical College * 表观遗传学的特点： 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在细胞或个体世