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文件名称 设备及容器具清洁验证方案 文件编号 JB-YZ-045-03 编 制 人 编制日期 年 月 日 复制份数 审 核 人 审核日期 年 月 日 颁发部门 质量部 批 准 人 批准日期 年 月 日 生效日期 年 月 日 分发部门 质量部、生产部、总经理 编制依据 《药品生产质量标准管理规范》2010年版、《验证管理规程》 目 的：建立设备和容器具清洁验证方案，证明设备按规定的清洁程序清洁后，设备上残留量符合规定的限度标准要求有效地保证药品质量考虑到实际生产过程有可能出现生产完成后停水停电突发事件，因此对生产后设备未清洁的情况下放置24h，然后采用清洁程序对设备清洁，按照取样要求为正确评价清洁程序的效果，需定期对直接接触药品的设备进行清洁验证。验证周期为：每年 在水中的溶解 在乙醇中的溶解 毒性 最小日口服剂量 最大日口服剂量 通过上表比较各产品的水中溶解性、乙醇中溶解性以及相关产品的毒性，并根据本公司生产情况日常生产中片剂生产批次较多，且格列齐特片(Ⅱ)较难清洁，所以选择格列齐特片(Ⅱ)为清洁前产品，同时关注相关产品的毒性限度。 格列齐特片(Ⅱ)生产工艺流程： 制粒→干燥→总混→压片→铝塑包装→成品 验证内容与方法 风险评价过程 3.1.1风险分析工具 主要设备清洁风险分析与评价 主要设备清洁主要设备清洁风险控制结果 将列入记录中记录 步骤 子 步 骤 潜在失效模式 潜在失效 后果 严重度S 失效模式的可能原因 可能性O 现有设计或检测手段 可发现性D RPN= S ×O ×D 1 人员培训 人员培训 人员未培训或培训不到位 不能正确地实施验证 方案 3 未对相关人员进行培训 1 查阅培训记录予以确认 1 3 2 文件确认 文件确认 文件 不完备 对设备清洁的情况无法确认 2 文件缺失；未制定；未填写； 未保存好 1 查看；定期检查；年度评审 1 2 3 设备清洁验证结果 目检 有可见残留物及残留气味 药品污染 3 设备未清洁彻底；清洁方法 不正确 1 认真执行清洁规程；清场检查 1 3 4 高效液相色谱法检测残留限度 活性物质残留过多 药品污染 3 设备未清洁彻底；测试不准确 1 用高效液相色谱法准确检测 1 3 5 微生物限度检查 菌落数 过多 药品微生物限度不合格 3 设备未清洁彻底；消毒剂使用不正确 1 微生物限度 检测 1 3 清洁验证的原则： 3.2.1同一品种连续生产一周后。 3.2.2设备检修后。 3.2.3更换品种时。 3.2.4设备及容器清洁后静置超过一周再重新使用前。 清洁剂 3.3.1饮用水、纯化水。 消毒剂 3.4.1 75%乙醇、0.1%新洁尔灭溶液。 3.4.2 乙醇易溶于水且易挥发；新洁尔灭兼有杀菌和去垢效力，作用强而快，对金属无腐蚀作用，不污染衣服，性质稳定，易于保存取样工具及溶剂：签、镊子、取样；0.9%的氯化钠溶液）、纯化水擦拭取样 将签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦试取样表面。在向前移动的同时，将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转签，让签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。如下图所示： 检验的方法 微生物检查 棉签取样后，将已取样的棉签放于已灭菌的生理盐水10ml的取样试管中，用超声波进行洗涤2分钟，取洗涤水进行微生物限度的检查。检查方法照微生物检查方法进行检测。 化学法检查 按照设备清洁规程进行清洗，清洗完后，进行擦拭取样。将需要进行化学检测的棉签放入装有适量流动相的取样试管中，超声波洗涤2分钟，根据高效液相色谱法检测残留值。若检测值高于残留物限度则不合格，应重新进行清洁或修订清洁规程；若低于残留物限度则清洗合格。 微生物取样应在化学取样之前进行，并且两者取样区域不能重叠，避免造成取样过程的污染。 验证实施 5.1生产格列齐特片(Ⅱ)的主要设备： GHL-250型高速湿法混合制粒机 YK-160摇摆式颗粒机 GFG-120型高效沸腾干燥机 SYH-1000型三维混合机 ZP-35A旋转式压片机 DPR-250铝塑包装机 5.2清洗清洁程序。 清洗清洁执行《清洁管理规程》。 5.3化学法确认验证 5.3.1取样有效性确认 本次清洁验证方案中对采用棉签擦拭取样，通过对擦拭取样回收率试验，确认取样方法的有效性、代表性和科学性。 5.3.2 检测残留 按照设备及容器的清洁