药品制备工艺研究与工艺验证的再次认识20080709.docVIP

药品制备工艺研究和工艺验证的再次认栏目：化药药物评价审评三部? 魏 农 农[摘要] 本文对参考相关文献以及审评工作中的积累，对工艺研究和验证的目的、基本要求以及研究或验证的内容进行了一定的思考和总结， 希望对制备工艺的研究和验证有所启示。[关键词] 制备工艺研究，工艺验证一、工艺研究的目的和意义??? 一直以来，在药品注册和审评中，无论是研发还是监管，对药品质量标准的评价较为关注。在技术审评报告中，对质量标准的评价也是审评的重要部分，申报单位也充分认识到质量研究的重要性。此外，相关质量研究指导原则的建立和不断推行，也使研发者把质量研究作为药品申请注册最重要的部分详加研究。现在，我们对药品质量是生产出来而不是检验出来的这一观点有了清晰的认识，生产过程的全面控制以及关键工艺参数直接影响着药品的质量。基于这种认识，在药学的技术评价中，需要将处方筛选、制备工艺研究和验证的评价作为重要评价内容体现在审评报告中。?? ?制备工艺研究就是对工艺参数的研究和优化，确定影响产品质量的关键工艺参数，通过确定工艺的耐用性研究，建立生产工艺操作范围，进而确定质量标准控制项目，并最终通过工艺的验证体现不同批次产品质量的重现性。工艺研究的目的就是为了保证在产品的制备条件和参数的控制下，得到符合质量要求的产品。所以制备工艺研究对产品的质量关系重大。??? 本文就生产工艺研究所涉及的内容进行梳理，通过参考美国FDA对仿制药制备工艺的技术资料的具体要求，探讨工艺中可能的影响因素，初步探索工艺研究和验证的基本内涵。此认识仅为个人观点，其内容是否全面，观点是否正确，仍需要与中心同仁共同探讨。二、工艺研究的基本思路??? 工艺研究通过工艺参数的优化研究，确定达到产品质量要求的生产参数范围。也就是说，在参数范围内的生产，产品的质量的均一性和重现性一般能得到较好的保证，这为生产工艺的实施（操作）提供可靠的实验依据。同时在产品的注册申报资料中对生产过程中的关键环节和关键参数也能进行充分的验证。其研究可分为两阶段实施。首先在样品的小试阶段，通过对工艺参数的评价，对处方的合理性进行验证，确定影响药品质量的关键参数。其次通过中试样品或生产样品的生产，确定工艺的耐用性，为生产工艺建立操作范围，并通过过程控制得到符合质量要求的产品。在建立以上研究参数后，最后对工艺进行验证。1、小试规模样品的工艺研究和优化??? 小试规模样品的工艺研究主要包含以下内容：确认最佳处方组成；对关键参数的评价以及关键工艺参数的确认。确认最佳处方的组成??? 在处方筛选和优化过程中，通过药物与辅料相容性的研究以及处方的优化，基本得到有试验数据支持的处方组成。但由于在处方筛选中使用的设备以及条件不一定适合生产，所以这种处方组成是否能在制备过程中制得符合要求的样品，需要在小试生产中得到确认。例如，在小试样品的生产中，如果颗粒的流动性存在问题，导致在灌装胶囊或压片时样品的片重或含量均匀性存在不足，则需要根据具体的工艺和设备，可以通过添加润滑剂或助流剂，改善颗粒的流动性等，对处方进行调整，进而确定最佳的处方组成。工艺参数的评价??? 一般情况，对于口服固体制剂的生产，一般包括物料的粉碎、物料的混合、湿颗粒的制备、湿颗粒的干燥、整粒、颗粒与润滑剂／助流剂的混合、压片、包衣，最后是包装。如果将每一步骤作为生产单元，则应该对每一生产单元的参数进行评价，以保证下一道工序质量。例如，对于小剂量规格的药品，其粉碎工艺、粉碎粒度以及与辅料的混合工艺对于产品的含量均匀性影响较大，所以在此阶段的工艺评价中，需要对原料药和辅料粉碎方法、粉碎时间以及主辅料的粉碎粒度、混合时间等进行研究，重点考察混合的均匀性。又如，在片剂包衣工艺中，片芯的预热温度、预热时间，泵的型号，喷枪数量，喷枪的分布，喷射速度，喷枪孔径，喷枪与包衣锅的角度，喷枪与片芯的距离等均影响片剂的包衣，在此阶段需要对这些参数对产品质量的影响进行研究和评价。关键参数的确定??? 通过对每一步骤生产单元工艺参数的研究和确认，选择和确定对产品质量影响最大的一些参数作为制备过程中必须监控的参数，即得到所谓的关键工艺参数。也就是说，通过关键工艺参数的控制，在规范的生产流程中，产品的质量可以得到保证。如对于胶囊剂的生产，若采用高速制粒后灌装，则主辅料的粉碎时间、混合时间、粘合剂加入方式、粘合剂加入量、制粒温度等均可视为工艺的关键参数。??? 通过小试样品工艺研究、优化以及工艺参数的评估，确定生产规模的处方组成，并为生产规模产品的制备提供相关工艺参数范围。2、中试规模以及生产规模工艺的确认和工艺验证??? 在完成小试样品工艺优化后，通过中试放大或生产规模的工艺，主要对工艺参数建立操作范围、确定工艺的耐用性以及确定足够的过程控制点等，为产品