药物合成第八章合成设计原理材料.ppt

（2）利用多重建架反应 在一次反应过程中同时建立几个碳-碳键的合成反应，称为多 重建架反应（multiple construction）。例如，利用Johnson甾 体合成法同时建立三个碳-碳键和三个脂环。 ℃ 78% 48% Nu - H+ 例如，具有抑制ACAT（胆固醇酰基转化酶）作用的天然产 物（+）-pyripyopene A 的中间体萘烷化合物（7）合成路线。 （+）-pyripyopene A （7） 对于具有对称性的靶分子也可以利用多重建架反应提高合 成效率。例如，对称性分子鲨烯（squalene ，8）从丁二醛 出发，经二次格氏反应、Claisen重排和亚甲基化进行制备。 例如，鹰爪豆碱（sparteine，9）经过二次Mannich反应 合成得到。 （3）采用自动连贯性过程 简而言之，即第一次反应后得到的官能团又是第二次反应 建架所需要的，依次类推到反应的终点，最后一个反应后 余下的官能团正是靶分子所需的官能团。称之为自动连贯 性过程（self- consistent sequence ）。例如，近来的“多组 分Domino反应（multi-componnent Domino reation）”已经 得到重视，并应用于制药工业上，以提高效率。具体参考 课本P470。 （4）减少官能团转化反应 在反应中如果不需要保护基团，或保护基团在接下来的 反应中自动消除，不需要附加的脱保护基的操作也可以 提高合成效率。 （5）其他因素 如选用大分子为原料等。 （二）、原料和试剂 对原料或试剂的要求是利用率高、价格低廉和容易获得。 目前市场上易得的原料、试剂主要有四类：脂肪族直链 化合物、脂环化合物、芳环化合物和某些天然产物。 （三）、操作和安全等条件 在实验室制备和工业生产上采用得方法往往是不同的。 例如，PGF2α的中间体（10）的制备。 （10） 实验法 工业法 3、合成路线的选择原则： （1）成功率高原则。 （2）经济核算合理原则：原料价廉易得、副反应少，产 率高、条件温和、反应步骤少、采用完全会聚性合成。 （3）反应原子经济性原则：合成反应中副产物分子所含 原子的数目和质量尽可能少。 （4）创造性原则。 三、文献方法的应用及发展 通常利用化学文献中已经知道的方法和理论进行合成设计， 找到模拟方法和可行路线，并对其进行改进以提高收率和 简化操作。例如，喜树碱（camptothecin）中间体（11）中 的喹啉环可以通过Friedlander反应合成得到。 Friedlander （11） 例如，利用Pictet-Spengler和Bischer-Napieraiski环合反应可 以顺利合成具有生理活性的1-芳杂基-取代-β-咔啉（12）， 哈尔明醇（13）和双-β-咔啉化合物。具体参考P426~427。 Pictet-Spengler 对于在研究中发现的新方法和新试剂经过改进发展成为 某些化合物的制备方法而得到应用。例如，α-芳基脂肪 酸类型非甾体消炎药（14）的合成路线的改进方法。 115℃，0.5~4h 浓 （14） 对于在研究中发现的新方法经过创造性的发明获得到新的 反应、方法并将之用于复杂分子的合成。例如，Johnson经 过启发，设计合成了化合物（20）。具体参考P427~428。 （21） 75% （20） （23） （22） 四、 合 成 策 略 1、由原料而确定策略 在合成化学药物的衍生物或利用天然产物为原料进行半合成 通常采用此策略。例如，脑血管药物长春胺（vincamine） （26）的仿生合成法。 （24） （25） （26） 2、由化学反应确定的策略 例如，多取代咪唑烷（27）可以作为四氢叶酸的模拟物来 转移单碳结构，已经成功地用于合成一些吲哚生物碱。 （27） 3、由靶分子或结构多样性确定合成策略 由靶分子确定合成策略属于逆向思维合成策略，近来，新发展 根据结构多样性而定的合成方法（diversity-oriented snthesis） 属于正向反应分析方法，主要提供高通量筛选。 两者的差别是： （1）由靶分子逆合成分析，是由复杂靶分子或靶分子库开始， 以简单合成砌块，或起始原料而结束。 （2）由多样性确定的合成属于正向合成分析，是由简单合成 砌块开始，以大量的结构复杂和多样性化合物库而结束。 课堂练习： 1、试对下列化合物进行合成子分析。 （1） （2） （3） 重接 （1） （2） （3） 2、氟派酸（即诺佛沙星）是新一代喹诺酮类抗菌药物，试 设