Runx3及胃癌应用研究现状.docVIP

Runx3与胃癌的研究现状 　　作者：庞飞雄,解乃昌　　作者单位：广西南宁，广西医科大学第一附属医院胃肠腺体外科 　　【摘要】 目的 探讨Runx3抑癌基因与胃癌的发生发展的关系及其在胃癌中沉默机制。方法 在PubMed上检索有关文献并综述。结果 Runx3抑癌基因的失活与胃癌的发生发展密切相关，启动子过甲基化和杂合缺失是其基因沉默的主要机制。结论 为胃癌等恶性肿瘤的诊疗提供新的策略和方案。 　　【关键词】 胃肿瘤,抑癌基因;Runx3 　　Runx3(PEBP2ΑC/CBF A3/AML2)基因是一个肿瘤抑制基因，其功能缺失与多种恶性肿瘤的发生发展有关。自2002年日本学者Li等[1]首先报道Runx3有调节胃上皮细胞的增生与凋亡平衡的作用以来，Runx3与胃癌发生、发展的相关研究已成为胃癌研究领域的热点。现对Runx3与胃癌的研究现状做一综述。 　　1 Runx3基因、蛋白结构及其功能 　　Runx3来自Runt结构域转录因子(Runt domain transcription factors)，是转录因子Runx家族成员之一，Runt区域转录因子也称PEBP2/CBF(polyomavirus enhancer-core binding protein 2/core binding factor)，是TGF-Β超家族信号重要的靶目标，在哺乳动物生长过程中扮演重要角色。该基因家族在哺乳动物有3个成员Runx1、Runx2、Runx3，它们的产物都是由Α和Β亚单位构成的异二聚体[2]，具有不同生物学功能，Runx1与造血功能有关，Runx2是重要的骨生成调节因子，Runx3对脊神经节的神经发育及胃黏膜上皮细胞的增生调控和T细胞的分化起重要作用[1，3]。 　　Runx3(Runt related transcription factor 3 gene)基因位于人染色体的1p36.1，基因全长约67 kb，含有P1和P2 两个启动子，6个外显子和1 290 bp的开放阅读框，内含子1跨越了整条基因全长的一半(35kb)。两个启动子区域均含数个分离的转录起始点，其中Runx3 mRNA主要来自于P2启动子的转录[3]。两个启动子的GC含量不同，P2启动子GC含量高(64%)。在外显子2 相当于启动子P2 的位置和外显子6 的起始部位有两个大CpG岛[4]。 　　人类Runx3蛋白是Α、Β两个亚单位构成的异二聚体，包含415个氨基酸残基，Α亚单位含有一个 RD(Runt domain)保守域，RD位于Runx蛋白的氨基酸末端，由128个氨基酸组成，介导Runx蛋白与DNA结合以及蛋白质之间的相互作用[5，6]。Α亚单位介导RD与靶DNA结合，Β亚单能增强RD与靶DNA的结合力[7]。 　　Runx蛋白的羧基端富含脯氨酸和丝氨酸，对基因的转录调控起重要作用[2，7]。 　　2 Runx3与胃癌的相关研究及其抑癌机制 　　2.1 Runx3与胃黏膜的关系 Li等[1]研究发现敲除Runx3(Runx3-/-)的小鼠胃黏膜明显增厚，Runx3-/-小鼠培养细胞对TGF-Β诱导的生长抑制和凋亡作用不敏感，且Runx3-/-小鼠胃组织中半胱天冬酶3(caspase3)无活性[1]。Fukamachi等[8]研究发现Runx3 缺失时胃黏膜细胞处于低分化状态。这些观察表明Runx3是胃黏膜上皮主要生长调控因子，是胃上皮细胞中重要的致凋亡因素。 　　2.2 胃癌中Runx3表达情况 研究发现，胃癌中Runx3的表达明显下调或缺失。Li等[1]应用RT-PCR、Southern blot和原位杂交方法对15株胃癌细胞系和46例胃癌组织标本的Runx3 mRNA表达进行检测，结果发现47%的胃癌细胞系中Runx3无或低表达;60.9%的胃癌组织中Runx3无表达或低表达，Runx3的表达率与胃癌临床分期呈负相关。所以认为Runx3 基因与胃癌的发生、发展有着极其密切的关系，并且随着胃癌分期的增高表达进一步降低。Osaki等[9]应用Western印迹法分析了6株胃癌细胞系Runx3蛋白质的表达情况，结果50%的细胞系Runx3表达阳性，与Li等报道的结果基本一致;此外，还通过免疫组化法揭示83例正常胃黏膜组织均有Runx3表达，而对应的肠上皮化生组织和癌组织中均无Runx3 表达[9]。 　　2.3 Runx3与胃癌的相关性 Li等[1]报道Runx3-/-、p53-/-小鼠胃黏膜培养细胞能建立裸鼠种植肿瘤(腺癌)，而Runx3+/+、p53-/-小鼠胃黏膜上皮培养细胞则不能，这表明Runx3功能缺失可能诱导了胃癌的发生。Guo等[10]以胃癌细胞系(