肝豆状核变性PP讲述.pptVIP

肝移植 出现以下情况可考虑肝移植。 暴发性肝衰竭； 慢性进展性肝病终末期； 病情发展至各种药物均不能改善肝脏、肾脏甚至中枢神经系统的功能障碍（存在争议）。 对存在严重神经精神症状（伴或不伴肝硬化）WD 患者的肝移植适应证目前还不明确 治疗 对任何有临床症状或有疾病活动表现的WD 患者， 均应开始行铜螯合剂治疗。初始治疗应用最多的是青霉胺， 但近年曲恩汀的使用也越来越广泛。 一般在初始治疗2～6 个月后，WD 患者的临床症状和生化指标就会稳定，这时就进入维持治疗阶段，铜螯合剂与锌剂都可用于维持治疗。 如果WD 患者确诊时并无临床症状，就可直接使用铜螯合剂与锌剂进行维持治疗。 长期药物治疗不依从时会导致临床症状的复发和肝衰竭。因此在药物治疗时，监测患者用药的依从性与长期用药的不良反应同样重要。 肝豆状核变性的诊断与治疗指南（2008）中华医学会神经病学分会帕金森病与运动障碍学组中华医学会神经病学分会神经遗传病学组 注：PCA:青霉胺； DMSA：二巯下二酸； DMPS:二巯丙磺钠； TM：四硫钼酸胺 肝豆状核变性的治疗策略图 AASLD推荐意见 有认为：失代偿性肝病患者，伴有低蛋白血症、明显的凝血功能障碍、腹水典型表现但没有肝性脑病患者，可用一种络合剂合加锌剂治疗。如反应好，可考虑3-6个月后改足量的锌或络合剂作为单一疗法治疗；如失败需肝移植。 对任何WD 所致急性肝功能衰竭的患者，均应考虑肝移植治疗或立即进行肝移植治疗。 对铜离子螯合剂治疗无效的失代偿肝硬化WD 患者应立即进行肝移植评估。 妊娠期间应继续WD 治疗，但青霉胺和曲恩汀的用量应予合理减少。 除肝移植外，所有WD 的治疗都是终生维持不间断的。 预后 本病应坚持终身治疗，如早期确诊，予以驱铜治疗，可防止肝脏和神经症状的发生，如已发生也可得到改善。未经治疗的病人多在症状发生后数年内死亡。急性肝衰竭、门脉高压伴食道静脉曲张破裂出血和进行性脑功能障碍者，预后不良。 暴发性肝衰竭 主要采取的是强有力的驱铜药物联合护肝治疗、支持疗法、人工肝、肝移植等方法的综合疗法，在用药上首选铜螯合剂。锌剂起效相对较慢。 对于病情严重或临床耐药的WD 患者，肝移植是很好的选择。目前已有移植后生存达20年的报道。 失代偿肝硬化 慢性失代偿肝硬化的患者，一般伴有低白蛋白血症﹑PT延长﹑腹水，但一般不会出现肝性脑病。最近有应用一种螯合剂与锌剂联合（青霉胺或曲恩汀加锌剂）治疗慢性失代偿肝硬化WD 患者的研究报道。2种药物分4 次给药（次/5～6 h），锌剂与螯合剂分开间断给药，防止同时服药时螯合剂与锌剂结合影响疗效。这是一种基础量的强化治疗方案，但对有些患者无效而需行肝移植。 定义 肝豆状核变性（hepatolenticular degeneration）又称Wilson病（Wilson’s disease, WD)。 常染色体隐性遗传病，是由ATP7B （编码一种铜转运P型ATP酶）基因突变导致机体铜代谢异常，过量的铜沉积在肝脏和脑等组织中所引起一系列临床表现的综合征。临床上表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化、精神症状、肾功能损害及角膜色素环（Kayser-Fleischer ring，K-F环）等。 发病率约为（5~30)/100万。以儿童和青少年发病为主，是常见的遗传性肝病之一。大多数限于同胞一代发病或隔代遗传，罕见连续性两代发病。 机制 每天从饮食摄入铜约5mg，仅2mg左右由胃肠道吸收入血（考虑主要为十二指肠与近段小肠），多余部分主要通过胆汁随粪便排出，微量铜从尿及汗液中排出体外。 铜转运蛋白CTR1是转运铜入肠上皮细胞的主要功能蛋白，对Cu+有高亲和力。铜在细胞质由P型ATP酶家族成员之一的ATP7A蛋白通过囊泡运输形式跨过基底外侧膜转运入组织间液和质膜毛细血管，而后进入门静脉系统。 在血液中铜与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在高尔基体外侧铜蓝蛋白前体获得WD基因编码的ATP7B蛋白传递的铜离子，成为成熟的铜蓝蛋白，从肝细胞分泌到血循环。铜蓝蛋白是一种亚铁氧化酶，主要在肝脏合成。 正常人血清铜中，约95%为铜蓝蛋白，其余主要与白蛋白、氨基酸等疏松结合，少量游离铜存在（不超过10-18-10-13mmol/L）。在人体各脏器中也多以铜蓝蛋白形式存在而发挥其正常生理功能。 铜蓝蛋白还是一种急性期反应蛋白，在炎症、感染、外伤时可以升高。 机制 ATP7B基因突变，ATP7B功能异常--铜蓝蛋白合成的减少及通过胆汁排铜的障碍导致WD患者的铜代谢呈正平衡状态。 由于铜蓝蛋白的合成减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处(基底神经节内含铜量为正常量的10倍，肝脏、肾脏、胰脏等器官含铜量为正常量