CellCultureProcessScaleUp-SectionII-New-William摘要.ppt

* 工艺放大过程中的产物质量控制与评价 * 生产中质量影响因素及其与工艺参数的关系 * 环境影响：比如代谢废物的产生及其影响 * 葡萄糖/谷氨酰胺比例的影响 * 乳酸的代谢途径及乳酸来源 * 能量代谢平衡的控制及其对产物糖基化水平的影响 * PAT：葡萄糖/乳酸水平测定 * 工艺控制因素与蛋白类产物活性的关系 * 细微变化（如糖基化）对药物药性的影响 * 不同生产条件对产物的影响 * Eprex的副作用 * 糖基化检测 * 培养模式对工艺条件的重要影响 * 限制培养过程产率的关键因素 营养物耗竭 葡萄糖 谷氨酰胺 其他必需的氨基酸、维生素、 无机盐、微量元素等 共计30种必需的营养成分 代谢副产物积累 氨（铵离子） 乳酸 非必需氨基酸 CO2 其他抑制物 BioPAT Trace 药物蛋白对生产条件敏感 * page * 生产的细微变化影响生物药完整功能 * page * 不同的的糖基化模式可产生不同功效的蛋白亚型。 药物蛋白的药效、药代动力学特性取决于三维结构、糖基化程度、亚型及聚集程度。 全世界用10年时间才了解生物制剂生产过程中的小差异会导致巨大功效影响 生产稳定控制与生物仿制药多样性 * page * 以欧洲重组人促红细胞生成素的质量规范为标准，对来自巴西、韩国、印度等13个国家的31种生物仿制药进行了分析 生物仿制药潜在危害举例单纯红细胞再生障碍（PRCA） Alpha-重组人肾红细胞生成素（Eprex）上市十年后发生PRCA爆发 PRCA的爆发可能仅是由生产流程中的细微改变引起 There are four main modes of operation for a bioreactor Summary process types工艺类型总结 动物细胞培养过程优化技术 实现经济高效规模化生产的核心技术 提高细胞密度和延长培养时间面临的主要矛盾： 营养物耗竭 副产物积累 经济性：两个关键点 目标产物比生产速率q 决定于构建的工程细胞株 活细胞密度Xv和培养时间t 决定于培养技术 过程优化过程的核心技术 调控和开发细胞生理状态，提高 营养物代谢和能量的利用率，降低 有毒副产物生产，解决营养物耗竭 和副产物积累的矛盾。 * * 三大机构对Biosimilar的定义：关键在于相似，而不是相同 * 近3-5年内的专利到期数量巨大，存在机遇但时间紧张，竞争激烈 * Biosimilar的开发流程 * * 基础参数的分类及影响重要性 * 基础参数：温度的影响实验结果 * 流加时间点、流加频次的影响 * * 理想设计空间的获得及边界条件 * * 理想与现实设计空间的差距，产生差距的原因及减小放大失败风险的策略 实际放大后的参数稳定性与一致性 * 工厂数据的计算实例，注重确定量与可变量 * 罐体尺寸的确定：比例放大 * 罐体流型判断：完全湍流，适合放大。 * 小罐Kla的判断 * Vs的选择范围及实际通气强度的核算 * 试错1：以Kla等值方法计算 * 结果显示不太适合 * 试错2：P/V等值放大策略 * 获得参数符合实际，可供进一步实验验证 * 实际的工艺放大流程。 * Process Optimization and Scale up Section II 细胞培养工艺优化与放大 II _ _ _ 赵伟, 产品应用专家, 185-8882-8306 wei.zhao@ _ _ _ 曲妥珠单抗生物仿制药开发及工艺放大 Biosimilar 定义 EMA对生物仿制药的定义 European Medicines Agency (EMA) 27 September 2012 生物仿制药是一类与专利药（reference medicine）高度相似的生物类制剂，与化学仿制药不同，不是简单化学结构的完全仿制。 生物仿制药必须具有与专利药相似的功能基团，允许两者之间存在微小的差异，但需要证明差异不影响药物安全性及功效。 WHO对生物仿制药的定义 WHO Technical Report Series No. 977, 2013 生物仿制药是一类与专利药在质量、安全和功效上相似的治疗性生物制品 FDA采纳的对生物仿制药的定义 Food and Drug Administration （FDA) 2015 （美国公共健康服务法，PHS Act；生物药价