大环内酯类抗生素讲义.ppt

主要内容 一、大环内酯类抗生素简介； 二、大环内酯类抗生素发展史； 三、大环内酯类抗生素的作用机制； 四、大环内酯类抗生素的应用进展； 五、大环内酯类抗生素的副作用； （一）概述 大环内酯类抗生素是以一个大环内酯为母体,通过羟基,以苷键和1~3个分子的糖相联结的一类抗生物质，按其大环结构含碳母核的不同分为14、15和16元环大环内酯类抗生素。 （二）大环内酯类抗生素分类 按其大环结构含碳母核的不同分为14、15和16元环大环内酯类抗生素. 1、14元大环内酯类：红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素等； 2、15元大环内酯类：阿奇霉素； 3、16元大环内酯类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素、罗他霉素、麦白霉素、交沙霉素、柱晶白霉素、米欧卡霉素等。 第一代大环内酯类抗生素产生于20世纪50-70年代。 包括： 红霉素（1952年） 竹桃霉素（oleandomycin,1960年） 泰乐霉素（tylosin,1961年） 马立霉素（maridomycin,1971年） 罗沙米星（玫瑰霉素，rosaramicin,1972 年）等。 红霉素是第一个 14 元环大环内酯类抗生素，1952年由礼莱公司开发上市。红霉素对革兰阳性菌有较强的抗菌活性，治疗肺炎球菌等所致呼吸道感染以及军团菌肺炎、支原体肺炎等有较好的疗效。但红霉素对胃酸不稳定，胃肠道不良反应较明显。 第二代大环内酯类抗生素主要产生于20世纪80年代。 主要有： 克拉霉素（1986年） 阿奇霉素（1986年） 罗红霉素（1986年） 罗他霉素（1988年） 地红霉素（1988年） 与红霉素相比，第二代大环内酯类抗生素的特点： 对胃酸稳定，生物利用度高 血药浓度及组织浓度高 半衰期长 抗菌谱更广，抗菌活性增强 主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染 不良反应较少 随着对第一和第二代大环内酯类耐药菌的增多，治疗这些耐药菌所致呼吸道感染变得越来越困难。因此，医药研究人员通过对红霉素及其衍生物进行结构改造，又研发出了第三代大环内酯类抗生素。 包括： 酮内酯类抗生素：泰利霉素和喹红霉素； 桥酮类抗生素； 酰内酯类抗生素； 希内酯类抗生素； 第三代大环内酯类抗生素对大环内酯敏感菌、耐药呼吸道病原体(如肺炎链球菌，金葡菌，流感杆菌，酿脓链球菌，肺炎支原体等)均有很好的活性，已成为当前抗生素新药研发的重点。 作用机制： 大环内酯类抗生素能不可逆的结合到细菌核糖体50S亚基上，阻断肽酰转移酶中心的功能，使P位上的肽酰tRNA不能与A位上的氨基酰tRNA结合形成肽键，从而抑制细菌蛋白质的合成延伸。 （一）、抗菌机制 以一个大环内酯为母核，经羟基以苷键与13个分子糖相连，能够抑制细菌蛋白质合成。 14元环大环内酯抗生素为14元的内酯环连上德糖胺和克拉定糖2个分子，以红霉素为代表。 15元环大环内酯类抗生素的内酯环内插入了1个氮原子 。 16元环大环内酯类抗生素的细菌核糖体50S亚基23SrRNA上含有肽酰转移酶中心，能催化肽键的形成，把氨基酸连接到不断延伸的肽链上合成蛋白质。 14或15元大环内酯存在时细菌核糖体仍然有能力合成短肽，16元大环内酯存在时核糖体合成肽链的能力被完全抑制。可能因为16元大环内酯在C5位上有双糖侧链，而14或15元大环内酯为单糖侧链所致。 （二）、耐药机制 氯霉素、克林霉素和林可霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相近或相同，因此，大环内酯类抗生素与这些药物在联合使用时可能发生拮抗作用，引起细菌耐药。 细菌对大环内酯类抗生素产生耐药的方式主要有以下几种： 靶位的结构改变 产生灭活酶 摄入减少 外排增多 （一）、促胃肠动力作用 红霉素A及其衍生物分子糖苷链上的二甲胺基团和14元内酯环中性糖分子电荷分布与胃动素相似，因而具有胃动素受体激动作用。其拟胃动素作用在体内可激活胆碱受体，提高食管下端括约肌张力，影响胃肠电生理活动，促进胃和胆囊排空，并加速结肠运动。 其促胃肠动力作用，可用于新生儿喂养困难、功能性消化不良、糖尿病性胃轻瘫等疾病的治疗。 老年性便秘、慢性动力性肠梗阻、多种假性结肠 梗阻、直肠扩张等，使用红霉素治疗也可获得疗效。 （二）、免疫调节作用 大环内酯类抗生素如克拉霉素，可降低中性粒细胞的氧化爆发以及减少前炎性细胞因子的产生和释放，具有免疫抑制作用，可用作生物反应调节剂。大环内酯类药物可预防由磷酸敏感吞噬细胞引起的气道上皮组织的氧化损伤。 （三）、抗肿瘤作用 红霉素在体内可与阿糖胞苷等抗肿瘤药物竞争P糖蛋白结合位点，抑制抗肿瘤药物在肿瘤细胞内的主动排出过程，使得后者能在恶性病变部位保持局部高浓度，从而增强其抗肿瘤作用