第17章 治疗中枢退行性疾病药剖析.ppt

第17章  治疗中枢神经系统退行性疾病药 中枢神经系统退行性疾病 一组由慢性进行性的中枢神经组织退行性变性而产生的疾病的总称。 中枢神经系统退行性疾病 主要疾病： 帕金森病（Parkinson’s disease, PD） 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD 亨廷顿病(Huntington disease，HD) 肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS） 病因和发病机制 本组疾病的病因和发病机制尚不清楚， 有关假说： 兴奋毒性（excitotoxicity） 细胞凋亡（apoptosis） 氧化应激（oxidative stress） 治疗药物 随着社会发展和人口老龄化的出现，本组疾病已成为继心血管疾病和癌症之后, 严重影响人类健康的第三位因素。 但除PD患者通过合理用药可延长其寿命和改善其生活质量外，其他疾病的治疗效果均不理想。 本章重点介绍治疗帕金森病的药物。 第一节 抗帕金森病药 帕金森病 （Parkinson’s disease，PD） 又称震颤麻痹，是锥体外系功能紊乱所引起的一种慢性中枢神经系统退行性疾病。 帕金森病 如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，不能活动，严重影响生活质量。 多巴胺缺失学说 发病机制 PD是由于纹状体内多巴胺(dopamine, DA)减少所致，而纹状体内DA的减少主要是由于黑质神经元受损变性所致。 发病机制 黑质多巴胺能神经变性原因？ DA氧化应激—自由基学说 正常情况下 DA H2O2 清除 一、 拟多巴胺药 ： （一）多巴胺前体药 左旋多巴 Levodopa （二）左旋多巴 增效药 卡比多巴 Carbidopa （三）多巴胺受体激动剂 溴隐亭 Bromocriptine 利修来得 Lisuride 培高利特 Pergolide （四）促多巴胺释放药 金刚烷胺 Amantadine 左旋多巴 Levodopa L-dopa是儿茶酚胺类神经递质酶促合成过程中的中间代谢产物，也是DA递质的前体物质，由酪氨酸羟化酶催化左旋酪氨酸生成。 药理作用及应用 L-dopa对大多数PD患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。 应用左旋多巴后，患者感觉良好，抑制和淡漠的症状改善，关心周围环境，思维清晰敏捷，听觉和口语学习能力也明显改进，生活质量显著改善。 药理作用及应用 L-dopa的作用具有以下特点： 奏效慢，用药2 ~ 3周后才出现体征的改善， 1 ~ 6个月后才获得最大疗效。 对轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及老年者患者效果较差。 作用机制 L-dopa在脑内转变成DA，补充了纹状体中 DA的不足，抑制胆碱能神经元的功能。 治疗应用 L-dopa可广泛用于治疗各类型PD患者 改善：运动障碍和肌肉强直，震颤，步态不协调 面部无表情，流涎， 使患者精神活力增加，情绪好转，增加对周围事物和家庭的乐趣； 思维表达能力有改善，但对痴呆症状不易改善。 对吩噻嗪类抗精神病药引起的锥体外系症状无效， 因为它们直接阻断了多巴胺受体。 治疗应用 应用L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度。 然而长期服药的效果有较大的个体差异。服药6年后，约半数病人失效，只有25％患者仍可获得良好效果。 据流行病学调查，与未服L-dopa的PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量。 体内过程 左旋多巴 多巴胺 终止作用 不良反应 一、早期反应 1．胃肠道反应： 厌食、恶心、呕吐或上腹部不适等 机理：由于DA刺激延髓催吐化学感受区所致。 可用D2受体阻断剂多潘立酮治疗。 2. 心血管反应： 直立性低血压，患者智力通常无症状，但有些患者可感到头晕，偶见晕厥。可用β受体阻断剂治疗。 不良反应 二、长期反应 1.运动过多症 由于大量长期服用左旋多巴，导致多巴胺受体兴奋，患者出现手舞足蹈现象。 2．异常不随意运动 ： “开一关”现象，即患者突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的日常活动。 药物相互作用 1．VitB6（脱羧酶辅基）可增加 L-dopa 外周副作用 2 非选择性单胺氧化酶抑制剂，可阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周副作用 3．抗精神病药能对抗L-dopa 作用 卡比多巴（Carbidopa） 抑制L-do