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第二章 生物制药工艺技术基础 第一节 生物材料与生物活性物质 一、生物材料的来源 供生产生物药物的生物资源主要有动物、植物、微生物的组织、器官、细胞与代谢产物。应用动植物细胞培养与微生物发酵技术也是获得生物制药原料的重要途径。基因工程技术与细胞工程技术和酶工程技术更是开发生物制药资源的新途径。 （一）动物脏器 （1）胰脏 （激素、酶、多肽、核酸、多糖、氨基酸等） （2）脑 （脑磷脂、肌醇磷脂、神经磷脂、神经肽等） （3）胃粘膜（胃蛋白酶、胶原蛋白酶、胃泌素、胃膜素） （4）肝脏（肝注射液、肝水解物、肝细胞生长因子、造血因子、抑肽酶、抗脂血因子、肝抑素、肝脏解毒素、肝RNA、免疫RNA等） （5）脾脏（脾水解物、脾转移因子、脾RNA） （6）小肠（肝素、类肝素、胃肠道激素） （7）脑垂体（各种激素如缩宫素注射液、加压素） （8）心脏（细胞色素C、辅酶Q10） （二）血液、分泌物和其它代谢物 血液制品：人血制剂、抗凝血酶Ⅲ，凝血因子 Ⅷ，纤维蛋白原，免疫球蛋白、人血浆、干扰 素、白介素等。 尿液、胆汁、蛇毒、蜂毒也是重要的生物 材料。由尿液可制备尿激酶，HCG。 （三）海洋生物 （1）海藻 抗肿瘤、防止心血管疾病、治疗慢性气管炎 （2）腔肠动物 海葵毒素 （3）节肢动物 甲壳素 （4) 软体动物 多糖、多肽、毒素 （5）棘皮动物 海星、海胆、海参 海参素抗癌 （6）鱼类 鱼油、多种激素、毒素，硫酸软骨素 （7）爬行动物 海蛇提取物对中枢神经、呼吸系统和 运动系统有明显活性作用。 （8）海洋哺乳动物 鲸鱼鱼肝油 （四）植物 天花粉蛋白、相思豆蛋白、菠萝蛋白酶、木瓜蛋白酶、木瓜凝乳蛋白酶、无花果蛋白酶、苦瓜胰岛素、香菇多糖、人参多糖、茶叶多糖。 （五）微生物 1.细菌主要发展领域有： （1）氨基酸 （2）有机酸 （3）糖类 （4）核苷酸类： 5‘-肌苷酸 （5）维生素 VB1,VB2，VB6, Vc （6）酶：淀粉酶、蛋白酶、脂肪酶、弹性蛋白酶 2.放线菌 放线菌是最重要的抗生素产生菌，已有1000多种 抗生素约2/3产自放线菌。 （1）氨基酸 （2）核苷酸 5‘-脱氧肌苷酸 （3）维生素 （4)） 酶 3.真菌 （1） 酶 （2）有机酸 （3）氨基酸 （4）核酸及有关物质 （5）维生素 （6） 促生素 （7）多糖 4.酵母菌 （1）维生素 （2）蛋白质与多肽 （3）核酸 （六）开发生物新资源 （1）动植物细胞的大规模培养 （2）应用基因工程技术建立工程菌或工程细胞 四、生物材料的准备 生物材料的制造主要包括以下工艺过程： 1)生物材料的选取与预处理； 2)从生物材料中提取有效活性物质； 3)有效成分的分离，纯化 4)后处理及制剂 （一）生物材料的选取 1.有效成分的含量 （1）生物品种 根据目的物的分布，选择富含有效成分的生物品种 是选材的关键。（催乳素，哺乳动物） （2）合适的组织器官 （胃蛋白酶，胃） （3）生物的生长期 生物的生长期对生理活性物质含量影响很大。 2.杂质情况 难于分离的杂质会增加工艺的复杂性，严重影响收 率、质量和经济效益。 3.来源 应选用来源丰富的材料，尽量不与其他产品争原 料，最好能一物多用，综合利用。 胰脏 制备弹性蛋白酶和激肽释放酶，胰岛素与胰酶等。 （二）生物材料的采集与保存 生理活性物质易失活与降解，采集时必须保持材料的新鲜。防止腐败、变质与微生物污染。生物材料采摘选取后，必须快速及时速冻，低温保存，防止生物活性成分的变性、失活，酶原提取要及时进行。如胰脏采摘后要立即速冻，防止胰岛素活力下降。 保存生物材料的主要方法有： （1）冷冻法 （2）有机溶剂脱水 （3）防腐剂保鲜法 生物活性物质常用的提取方法 （一）用酸、碱、盐水溶液提取 用酸、碱、盐水溶液可以提取水溶性、盐溶性的生化物质。 （二）表面活性剂提取 表面活性剂分子兼有亲水与疏水基团，分布于油水界面时，有分散、乳化和增溶作用。表面活性剂分阴离子型、阳离子型与非离子型。离子型表面活性剂作用强，但是易引起蛋白质等生物大分子的变性，非离子表面活性剂变性作用小，适合于用水、盐系统无法提取的提取的蛋白质或酶的提取。 （三）有机溶剂提取 1.固－液提取 常用于水不溶性的脂类、脂蛋白、膜蛋白结合酶等。如用丙酮从动物脑中提取胆固醇。有机溶剂在提取分离物质时，有单一溶剂分离法与多种溶剂组合分离法，如先用丙酮，再用乙醇，