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第十章 灭菌制剂和无菌制剂 第一节 概 述 第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 第三节 注射剂 第四节 输 液 第五节 注射用无菌粉末 第六节 眼用液体制剂 一、灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类 定义 灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物（繁殖体和芽孢）的一类药物制剂。 无菌制剂：系指在无菌环境中采用无菌操作法或无菌技术制备不含任何活的微生物（繁殖体和芽孢）的一类药物制剂。 二、质量要求 1 无菌 注射剂成品中不应含有任何活的微生物和芽孢。 2 无热原 无热原是注射剂的重要质量指标，特别是用量大的，供静脉注射及脊椎腔注射的药物制剂，均需进行热原检查，合格后方能使用。 3 可见异物和不溶性微粒（澄明度） 注射溶液要在规定条件下检查，不得有肉眼可见的混浊或异物。鉴于微粒引入人体所造成的危害，目前对澄明度的要求更严。 4 安全性 具有良好的生物相容性，对组织基本无刺激性，特别是非水溶剂及一些附加剂，必须经过必要的动物实验，确保使用安全。 5 渗透压 注射剂要有一定的渗透压，其渗透压要求与血浆的渗透压相等或接近。供静脉注射的大剂量注射剂还应具有等张性。 6 pH 注射剂的pH要求与血液相等或接近，血液pH7.4，注射剂一般控制在pH4～9的范围内。 7 稳定性 注射剂多系水溶液，而且从制造到使用需要经过一段时间，所以稳定性问题比其它剂型突出，故要求注射剂具有必要的物理稳定性和化学稳定性，确保产品在贮存期内安全有效。 8 降压物质 有些注射液，如复方氨基酸注射液，其降压物质必须符合规定，以保证用药安全。 第二节 灭菌制剂与无菌制剂的相关技术和理论 注射用水 热原 渗透压调节 灭菌和无菌操作技术 空气净化技术 注射用水的质量要求 注射用水的质量要求在《中国药典》中有严格规定。 除一般蒸馏水的检查项目如酸碱度、氯化物、硫酸盐、钙盐、铵盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属等均应符合规定。 pH为5.0～7.0, 氨含量不超过0.00002%. 还必须通过热原检查。 制备后12h内使用。 热原 热原(Pyrogens)是微生物的代谢产物。大多数细菌都能产生，致热能力最强的是革兰氏阴性杆菌所产生的热原。真菌甚至病毒也能产生热原。 含有热原的输液注入人体，大约半小时以后，就使人体发冷、寒战、体温升高、身痛、出汗、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至40℃，严重者出现昏迷、虚脱，甚至有生命危险。 热原的组成 热原是微生物的一种内毒素，它存在于细菌的细胞膜和固体膜之间。 内毒素是由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，其中脂多糖(lipopolysaccharide)是内毒素的主要成分，具有特别强的热原活性，因而大致可以认为内毒素=热原=脂多糖。 热原的分子量一般为10?105左右。 热原的性质 1 耐热性 一般说来，热原在60℃加热1小时不受影响，100℃也不会发生热解，在180℃～ 200℃干热2小时，250℃干热45分钟或650℃干热1分钟可使热原彻底破坏。 2 过滤性 热原体积小，约在1～5nm之间，故一般滤器均可通过。即使微孔滤膜，也不能截留。 3 吸附性 多孔性活性炭可吸附热原； 4 水溶性 热原能溶于水； 5 不挥发性 热原本身不挥发，但在蒸馏时，往往可随水蒸汽雾滴带入蒸馏水，故应设法防止； 6 其它 热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢所钝化，超声波也能破坏热原。 热原的除去方法 1 高温法 对于注射用的针筒或其他玻璃器皿，在洗涤干燥后，于250℃加热30分钟以上，可以破坏热原； 2 酸碱法 玻璃容器、用具还可用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠处理，可将热原破坏； 3 吸附法 常用的吸附剂有活性炭，活性炭对热原有较强的吸附作用，同时有助滤脱色作用，所以在注射剂中使用较广。常用量为0.1%～0.5%。 4 蒸馏法 在蒸发室的上部设有隔沫装置，分离雾滴和上升的蒸汽，或采用旋风分离法进行水汽分离； 5 离子交换法 国内有用#301弱碱性阴离子交换树脂10%与#122弱酸性阳离子交换树脂8%成功地除去丙种胎盘球蛋白注射液中的热原； 6 凝胶过滤法 国内有用二乙氨基乙基葡聚糖凝胶(分子筛)制备无热原去离子水； 7 反渗透法 通过三醋酸纤维膜除去热原，这是近几年发展起来有实用价值的新方法。 8 超滤法 用3-15nm的超滤膜也能除去热原。 渗透压调节技术 等渗溶液（isoosmotic solution）：与血浆渗透压相等的溶液。 等张溶液（isototlic solution）：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液。 调节渗透压的方法 冰点降低数据法 氯化钠等渗当量法 Exe 欲配制以下