8第8章心血管系统药物解说.ppt

第8章 心血管系统药物 8.2.3 钾通道阻滞剂 广泛存在且最为复杂的一大类离子通道，种类多，有几十种亚型 钾通道抑制剂很多 无机物Cs+(铯)、Ba2+阻滞钾通道后，能致人死亡 动物毒素有强大的钾通道抑制作用 如蝎毒、蛇毒、蜂毒等 8.4 抗高血压药 影响肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物 紧张 脑(中枢神经系统) 神经节 心输出量增加 血流量增加 高血压 血管收缩 外周阻力增加 肾脏 肾素、血管紧张素 醛固酮 增加血容积 8.4.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统 (renin-angiotensin-aldosterone system) RAS或RAAS Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser 血管紧张素原 Angiotensinogen 肾素 Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu血管紧张素I AI 血管紧张素转化酶 ACE Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe 血管紧张素II AII AII受体 醛固酮升高 血管收缩 血容量增加 血压升高 肾素-肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物作用途径： 抑制ACE的活性 阻断AII与受体结合 Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg 舒缓激肽 Bradykinin 血管舒张 血压下降 ACE Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro 8.4.2 血管紧张素转化酶抑制剂(ACE) 从酶作用发现先导物---ACE的设计 ACE的功能 每个分子ACE含有一个Zn 与已知的羧肽酶A的结构和水解机制极为类似 天然ACE底物序列及一些肽类天然ACE抑制剂 蛇毒提取物 羧肽酶A与底物作用模式 对ACE有特异性抑制作用，但作用很弱 Zn2+ - NH－ CH － C－NH－CH －C R O O- O + 羧肽酶A 底物 琥珀酰脯氨酸 N O O H O H O O 含巯基的ACEⅠ 卡托普利 H S N H O O H O H3C 巯甲丙脯酸、开博通 结构特点： 两个手性碳 (S，S) 不稳定，见光或在水溶液中，易氧化生产二硫化物 巯基保护 去保护 药物作用： 第一个口服的ACE抑制剂 舒张外周血管，降低醛固酮分泌 影响钠离子的重吸收 降低血容量的作用 不良反应： 咳嗽，皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿 与结构中的巯基有关 含有二羧基的ACEⅠ 依那普利 苯丁酯脯氨酸 N H N H O H3CCH2 O O H O O H S N H O O H O H3C 巯基换成羧基 增加氨基 体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合 含有磷酰基的ACEⅠ 以磷酰基与ACE酶的Zn2+结合 N O H O O P O O O H O 福辛普利 ACEⅠ的构效关系 ACEⅠ有三部分与ACE的三个位点结合： 与ACE的正电荷以离子键结合的阴离子部分 与ACE的供氢部位以氢键结合的羰基部分 与酶的锌离子结合的阴离子部分 H S N H O O H O H3C 含巯基、羧基、磷酸基等 锌结合基团，以巯基活性 最高，但有副作用，酯化 后可降低 脯氨酸的羧基酯化 后脂溶性增加，利 于吸收，作用时间 延长，羧基被酯基、 酮基、酰胺基等取 代，活性有所减弱 L构型换成D构型， 活性大大降低。 引入亲脂性基团 可增加活性 作用时间延长 8.4.3 血管紧张素Ⅱ受体(AT)拮抗剂 血管紧张素Ⅱ受体(AT) AT1 AT2 血管收缩、水钠潴留 血管扩张、利尿排钠 血压升高 氯沙坦 洛沙坦 4 N N N N N N O H C l 2 5 1 4 1 2 5 H 2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)[1,1’-联苯-4-基]甲基]-1H-咪唑-5-甲醇 发现 开始寻找血管紧张素II的受体拮抗剂 1970s初得到 沙拉新（8肽） 对受体选择性差 有部分激动作用 未能用于临床 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物 在体外能拮抗血管紧张素II的受体 作用很弱 有较好的选择性 找到可以