15抗肿瘤解说.ppt

抗肿瘤药分类-按靶点 ??以DNA为作用靶的药物 如烷化剂和抗代谢物 ???以有丝分裂过程为作用靶的药物 ?? 如某些天然抗肿瘤活性成分 根据载体结构类型，氮芥类可分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、甾体氮芥 。 （五）结构修饰 减少N上e云密度来降低氮芥的反应性，达到降低毒性的作用，也降低了抗肿瘤的作用。（如：氧氮芥 ） 将N上的R基进行变换，用芳香环取代原结构中的脂肪烃甲基，得到芳香氮芥。（如：苯丁酸氮芥 ） （二）作用 前药： 在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正常组织，所以合成了一些含磷酰胺基的前体药物，此类药物可被磷酰胺酶催化裂解成具活性的去甲氮芥[HN(CH2CH2Cl)2]发挥作用（增加了选择性、降低毒性）。 乙撑亚胺（活性） 对酸不稳定（不能口服） 肝中被代谢成替派（前药） 铂类配合物的构效关系 平面正方形或八面体构型 配位体须适当的水解率 烷基铂胺或环烷基铂胺取代 盐酸平阳霉素Bleomycin Hydrocloride 又名：争光霉素，博来霉素。 作用机制：抑制胸腺嘧啶核苷酸掺入DNA，从而干扰DNA的合成。 特点：水溶性碱性糖肽抗生素; 是混合物。 二、蒽醌类抗生素 （一）结构特点 蒽环糖甙抗生素，结构中有共轭蒽醌结构。蒽环配基(脂溶性)柔红糖胺(水溶性) ，易进入肿瘤C，药理作用强。 （二）作用机制 作用于DNA，蒽醌结构嵌合到DNA中，氨基糖位于DNA的小沟处，D环插到大沟底部。使碱基对之间的原有距离0.34nm增加到0.68nm，引起DNA裂解。 “N-O-O三角”药效基团 三个电负性原子均必须具有孤对e； 三角结构可与生物大分子的有关受体结合（锁钥关系）； 抑制某些酶活性中心，或改变某些生物膜通透性，也可能与酶共享一个转运体系； 使具有“N-O-O三角”这一特定结构的化合物进入癌C，产生作用。 结构改造 以蒽醌为母核，用其他有-NH2（或烃胺基）的侧链代替氨基糖，既可保持活性又可以减小心脏毒性。 NH2或烃胺基对母核起稳定作用，使药物保持易嵌入DNA的平面结构。 盐酸米托蒽醌为细胞周期非特异性药物。作用机制：抑制DNA和RNA合成。 特性：1. 蓝黑色结晶； 2. 碱性水溶液中降解，侧链成环或 部分脱去； 从天然产物中寻找抗肿瘤活性成分是当今抗肿瘤药物发展战略的重点之一。 中药有着几千年的实际应用经验，从中寻找新药和先导化合物可能会有更高的命中率。特别是与现代药物研究方法结合起来，前景可期。 （一）结构特点 五个环稠合（A、B环为喹啉环；C环为吡咯环，D环为吡啶酮（内酰胺）结构，E环为?-羟基内酯环）。 内酯。 两个N（一个为内酰胺N，另一个为喹啉N）。 （二）作用机制 以DNA拓扑异构酶?为作用靶点，阻断酶与DNA之间的反应，导致DNA断裂、细胞死亡。 （三）作 用 有较强的C毒性，对消化道肿瘤、肝癌、膀胱癌和白血病有较好的疗效。 对泌尿系统的毒性较大。 （四）发展 喜树碱 羟喜树碱 水溶性差。 打开内酯环，制成羟基酸钠盐，在体内再环合。但羟基酸钠盐活性低，增大剂量，毒副反应也增大。 类似物 水溶性好且毒性小。 （伊立替康、拓扑替康 ） （五）构效关系 五环基本结构必须且双键保留 内酯环及α-OH必须 7位乙基取代活性强 A环可以小基团取代 硫酸长春碱 Vinblastine Sulfate 来源:夹竹桃科长春花中提取的生物碱。 （一）结构特点 吲哚类生物碱，光照及加热情况下易变色。 有9个手性碳。 （二）长春碱类抗肿瘤药物 长春碱 VLB 醛基长春碱 VCR 长春碱酰胺(半合成) VDS 去甲长春新碱 NVB （三）作用机制 本类药物能与微管蛋白结合； 阻止双微体聚合成微管； 又可诱导微管的解聚； 使纺锤体不能形成； 癌C停止于分裂中期，阻止其繁殖。 长春碱和醛基长春碱还能作用于细胞膜，干扰氨基酸转运，抑制蛋白质合成。 紫杉醇 Paclitaxel 紫杉醇 Paclitaxel （一）简介 商品名：Taxol(泰素) 由百时美施贵宝公司研发的抗肿瘤药。 多项临床试验证实，泰素不仅具有明确疗效，而且耐受性良好，可更有效改善患者生活质量。 上市时间长、可信度高、临床应用经验丰富的新一代抗肿瘤药物。 目前紫杉醇类已成为最常用的植物抗肿瘤药物，长春碱类与喜树碱等植物抗肿瘤药物由于毒性较大