氯沙坦钾氢氯噻嗪片体生物等效性的临床试验研究.docVIP

姓名：杨旭 学号 班级：药学2班 氯沙坦钾氢氯噻嗪片人体生物等效性的临床试验研究 氯沙坦钾氢氯噻嗪片人体生物等效性的临床试验研究 选题依据（包括目的、意义、国内外现状和发展趋势） 目的： 对一种氯沙坦／氢氯噻嗪快速释放片剂进行了论述，对其生物等效性进行研究以证明该药物与创新产品的治疗等效性。 意义： 生物等效性是指同一药物的不同剂型在相同的试验条件下，给予相同的剂量，其吸收程度和速度无统计学差异。生物等效性是评价制剂质量的重要指标，是保证仿制药品与原创药品具有相同的安全性，有效性，判断是否可与原创药替换使用的重要依据。 这些数据能够提高我们开发仿制药的能力，了解制剂处方和工艺改变对于制剂性质的影响。利用这些数据，还能促进复杂药物剂型生物等效性实施细则的科学发展。 国内外现状和发展趋势 氯沙坦被证明是强的血管紧张素Ⅱ效应的抑制剂,可竞争地和剂量依赖地抑制血管紧张素Ⅱ于AT-1受体的结合。血管紧张素Ⅱ的升压作用可被氯沙坦拮抗。氯沙坦还有一些其他效应，如抑制去甲肾上腺素突触释放，但这些效应相对氯沙坦降血压的药理作用是次要的。抑制血管紧张素Ⅱ，使血管舒张，明显减低血管外周阻力，从而使血压下降。在许多实验中也观察到，氯沙坦可改善心肌梗死后缺血心肌的功能。 氯沙坦的另外一个药理作用集中在保护糖尿病人的肾功能，减少血小板聚焦而对血栓形成、休克、心肌肥大、心肌缺血和闹猝死中影响很小。 临床前试验报道的副作用很少，没有引起足够的重视。毒理学试验仅是揭示了较少的负面效应。氯沙坦吸收快，大部分代谢成有活性的E3174。 氯沙坦是安全有效的血管紧张素Ⅱ抑制剂。氯沙坦和氢氯噻嗪均为安全有效药物，而它们联合用药时的抗高血压效应进一步增强。 二．研究内容（具体研究/设计内容，重点解决的问题，预期结果）： 大纲列于下表： 研究目的 确证检测制剂和参比制剂间的生物等效性 研究设计 随即交叉的开放研究，两期给药中间有7天得洗净期 样品量 56 受试者 健康男性（n=28）/女性（n=28）受试者 检查制剂 氯沙坦/HCT50/12.5mg(批次D-69845) 参比制剂 Lozaar Plus 50/12.5mg(批次231475) 给药方式 口服 参比制剂制造商 Omega Lf，冰岛 检测制剂制造商 MSD Chibropharm GmbH，在德国上市的产品 重点解决的问题 根据生物等效性法律法规及指导原则，找出本次生物等效性研究中存在的主要困难并作出分析或提出建议。 预期结果 氯沙坦/氢氯噻嗪联合用药与新制剂具有生物等效性，因而，本制剂可替代新药而不会降低治疗质量。 三．研究/设计方案（包括研究/设计方法、技术路线，理论分析、计算、实验方法和步骤及其可行性，可能出现的技术问题及解决办法）： 1研究/设计方法： 健康成年志愿者禁食条件下进行的Omega Farma hf和MSD Chibropharm GmbH Lozaar Plus 50mg氯沙坦钾/12.5mg氢氯噻嗪片，比较性的、随机的、单剂量的2组交叉生物利用度研究。 2技术路线： 生物等效性研究完全按照GLP和GCP要求操作。 3理论分析： 应用药理学、药剂学分析生物等效性，如，AUC等 4计算： 计算下列参数： AUC0-t 使用线性梯形法 AUC0-∞：通过在AUC0-t上加入参量Clast/Kcl。 Cmax 方差分析（ANOVA）模型包括主要因素受试者、时间、次序和制剂。 实验方法： 绘制了血药浓度-时间曲线，采用梯形法计算AUC值，以半对数作图法，由消除相末端的浓度计算t1/2，并求出主要药代动力学参数。采用方差分析的方法判断两种药物药代参数AUC0-t，AUCinf和Cmax之间的差别。经主要药动学参数对数转换后进行方差分析，并进一步采用双单侧t检验和【1-2a】置信区间法进生物等效性评价，其中Tmax采用非参数检验法。并采用此方法检验组内因素，组间因素和药物因素对于两种药物的影响：用受试者在组内分配中产生的误差项来检验组内因素；用5%显著性差异来检验组内因素和组间因素。采用方差分析方法，利用LSM公式计算得到的两种药物参数之间的90%可信区间。 6步骤： 研究设计与计划，研究设计的讨论和对照组的选择、受试者的选择、治疗、药代参数、血药浓度测定、统计分析健康受试者口服受试制剂和参比制剂后血药浓度-时间曲线图及均数对比图、总结与讨论。 7可行性： 以阿特微斯制药有限公司按照批准处方工艺生产的Omega Faram hf和MSD Chibropharm GmbH Lorzaar Plus 50mg氯沙坦钾/12.5mg具有相同的给药途径和活性成分，MSD Chibropha