基因检测指导个体化用药-2011-05-05重点.ppt

Human Genome Project in 2003 Finishing the euchromatic sequence of the human genome. Nature 2004; 431 (7011): 931-945. Phase I HapMap project in 2005 A haplotype map of the human genome. Nature 2005: 437(7063):1299-1320 Encyclopedia of DNA Elements project in 2007 Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project. Nature 2007; 447(7146):799-816 1000 Genomes Project in 2008 DNA sequences. A plan to capture human diversity in 1000 genomes. Science 2008; 319(5863):395 从基因组出发，研究药物与基因组结构之间的关系，指导临床用药，达到个体化治疗目标。 个体化用药 以FDA批准药物说明书中遗传变异检测指南为准。 1类检测(要求检测）： EGFR、Her/neu表达；Ph+染色体阳性反应等 2类检测(推荐检测）： TPMT、UGT1A1、CYP2C9、VKORC1变异等 3类检测（有报告）： c-KIT、PML/RARa表达；CYP2C19突变、CYP2D6、 NAT突变等 120个基因检测 靶向药物基因检测 抗癌靶向用药 严格的定义（政府监管）：药物使用说明书标明用药前或用药同时必须进行相关诊断检测以确定病人是否合格用药。 临床背景 PIK3CA 一个细胞原癌基因； 定位于人类3q26.3上； 含20个外显子； 编码Ⅰ型PI3K的P110α催化亚基。 临床背景 临床意义 PIK3CA基因突变可引起乳腺癌患者对HER2靶向药物Herceptin的治疗耐药，从而导致疗效欠佳。 PIK3CA基因突变检测可为结直肠癌及乳腺癌患者的预后评估或合理用药提供参考依据。 K-ras基因检测与结直肠癌治疗 Cetuxamab(西妥昔单抗) 抑制酪氨酸激酶活性和其后的肿瘤生长 2004年获得FDA审批资格治疗结直肠癌 Panitumumab（帕尼单抗） 靶向作用于表皮生长因子受体（EGFR） 2005年7月获得FDA快速通道审批资格治疗结直肠癌 K-ras基因检测与结直肠癌治疗 K-ras基因检测与结直肠癌治疗 2009年7月FDA批准了对西妥昔单抗和帕尼单抗说明书标签的修改： 1、使用妥昔单抗和帕尼单抗前必须进行K-ras基因codon12和codon13突变检测。 2、 K-ras基因突变的转移性结直肠癌患者不推荐使用妥昔单抗和帕尼单抗进行治疗。 K-ras基因检测与结直肠癌治疗 K-ras基因检测与结直肠癌治疗 临床意义 GIST治疗的靶向药物 第一代药物： 二代药物 KIT、PDGFRA基因突变检测意义 1.辅助CD117阴性GIST的诊断 2.指导临床用药，如Imatinib (Gleevec)。 不同位置，不同类型的基因突变对靶向治疗药物的反应不同 3.预测预后 基因突变与靶向药物疗效 EGFR基因突变与非小细胞肺癌治疗 用于治疗时 90%患者没有改善 10%患者具有疗效 有突变 54% better response rate Exon19 缺失 69% increased response rate 点突变 43% increased response rate 主要发生于酪氨酸激酶区exons 18-21 ABL激酶区突变检测 慢性粒细胞白血病（CML）是一种起源于造血干细胞的克隆性恶性疾病。 格列卫是目前较常使用于具有bcr-ABL融合基因的CML治疗的靶向药物。 ABL激酶区突变与抗药相关 ABL激酶区突变位点 UGT1A1基因检测与伊立替康 伊立替康（Irinotecan，CPT-11），也叫开普拓 对提高结直肠癌根治术后的长期生存率具有重要意义，同时也对肺癌、脑癌和乳腺癌等癌症都具有有效的抗癌活性 是最普遍的化疗处方药物