溶出度试验研究与应用预案.ppt

溶出度试验研究与应用 山东省药品检验所 一、溶出度试验的历史及概况 二、影响溶出度试验结果的主要因素 三、其他国家溶出度试验的简要情况 四、漏槽条件 五、溶出度标准片（校正片） 六、光纤药物溶出度实时测定仪 七、f2因子法等对口服固体制剂的评价 一、溶出度试验的历史及概况 溶出度测定法的产生 ◆ 40年代Sperandio提出：片剂药效主要受崩解影响 ◆1945年，BP首先收载了崩解时限的测定方法 ◆1950年USP XIV也收载了崩解时限的测定方法 ◆ 50年代Higuchi等指出：药物吸收速度由溶解快慢决定 ◆USP ⅩⅧ（70年版率先引入，仅转蓝法） ◆BP （73年版测定地高辛，仅品种方法） ◆ChP（85年版收载品种） 中国药典情况 中国药典1985年版开始收载溶出度试验法，7个 中国药典1990年版收载溶出度品种44个 中国药典1995年版收载溶出度品种128个 中国药典2000年版溶出度收载205个品种 中国药典2005年版溶出度收载330个品种 崩解与溶出度 对于难溶性药物而言，虽然崩解度合格, 却并不一定能保证药物快速而完全的溶解出来，也就不能保证具有可靠的疗效。因此，许多药物要进行溶出度检查。 溶出度与生物利用度 要想真实地了解机体的吸收情况，最可靠、最根本的办法是对该制剂进行体内的血药浓度测定，考察其生物利用度。但这种测定耗时长、费用大、比较复杂，实际上也不可能直接作为制剂质量控制的常规检查方法，所以通常采用溶出度或释放度试验代替体内试验。 USP与溶出度有关的附录 711溶出度 Dissolution 724释放度 Drug release 1087固有溶出度 Intrinsic dissolution 1088制剂的体内外评价 In vitro and in vivo evaluation of dosage forms 1090体内生物等效性指导原则 In vivo bioequivalence guidances 1092溶出度方法的建立和验证 The dissolution procedure: development and validation 1225药典方法的验证 Validation of compendial procedures 主要仪器装置 篮法 桨法 小杯法 桨碟法 流通池法 往复筒法 转筒法 往复支架法 二、影响溶出度试验结果的主要因素 溶出试验仪器本身物理参数因素 相关操作因素 1、溶出试验仪器本身物理参数因素 桨叶、网篮的高度及其底端抖晃度 转杆与溶出杯的中心度、垂直度 转杆、桨叶、网篮的溶出干扰 溶出杯的一致性及内壁质量 水浴温度、转杆转速 仪器的水平度 桨法、篮法的本身缺陷 2、相关试验操作因素 仪器工作环境（如振动、环境温度变化、强光线照射等） 溶出介质的脱气程度 取样点高度不准确 过滤不清 滤膜吸附 胶囊壳 溶出介质蒸（挥）发 转篮篮体网孔改变 转篮干湿 多次取样介质体积变化 所用表面活性剂的质量 随机输入变动因素表 随机输入变动因素表 随机输入变动因素表 三、其他国家溶出度试验的简要情况 国内外药典比较 转篮法、桨法，各国药典所用仪器装置、方法基本一致，但美国药典还收载了2000mL与4000mL的容器。而中国药典则收载了第三法，采用小杯法，满足了小剂量固体制剂的测定。 中、美、英、日四国药典收录的释放度测定法 各种溶出度仪器比较 USP溶出介质情况 USP31版，涉及到溶出度检查的品种为672个，其中有 3个品种使用到有机溶剂，详细情况见下表： USP溶出介质情况 值得关注的是，USP31中利血平片（Reserpine tablets） 使用的溶出介质为0.1mol/L的醋酸溶液，氢氯噻嗪片 （hydrochlorothiazide tablets）使用的溶出介质为 0.1mol/L盐酸溶液，而两组分组成的复方制剂 （Reserpine and hydrochlorothiazide tablets）使用 的溶出介质为0.1mol/L盐酸﹕正丙醇（3﹕2），溶出介质 中使用了大量的有机溶剂。 四、漏槽条件 USP 1088quantity of medium used should be not less than 3 times that required to form a saturated solution of the drug substance. 1092sink condit