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糖皮质激素的分子机制、药理作用及治疗肾病的用药原则（总论） 北京协和医院肾内科 PUMCH，CAMS 各种肾上腺皮质类固醇激素结构 糖皮质激素的历史 1885年，Addison的研究解释了肾上腺的重要性 1932年，Cushing确定以肾上腺功能亢进为特征的一种疾病 (Cushing Syndrome) 1935年，瑞士化学家鲁齐卡(Ruzicka)用胆固醇合成第一个甾体激素睾酮; 普强公司（辉瑞）推出第一个商品化肾上腺皮质提取物. 发现可的松可 缓解Addison’s Disease。 1939年，美国化学家马克尔从植物洋菝葵中提取出皂苷元，并用简单工艺将皂苷元转化为孕酮，再用简单工艺将其转化为睾酮和雌酮。 可的松从肾上腺皮质提取出来。 糖皮质激素的历史 1943年，美国生化学家李卓皓和美国实验生物学家H．M．埃文斯合作，提取出纯促肾上腺皮质激素（ACTH）。 1944年，肯德尔(E·C·Kendall)等人发现肾上腺皮质激素(可的松类)的结构和生理作用。 1949年，亨奇(P·H·Hench)发现可的松治疗风湿性关节炎的奇妙效果。 该药的抗炎作用的发现改变了整个医学治疗的面貌，标志着一个新的药物治疗时代的开始。（每公斤药物达20万美元，仍无法满足临床治疗的需要。） 1950诺贝尔生理/医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献。 1950年诺贝尔生理/医学奖获奖者: Edward C. Kendall；Tadeus Reichstein；Philip S. Hench 1948-50年代，用于风湿病（关节炎）的治疗 1950诺贝尔生理/医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献： ? ?? ????肯達爾???Edward Calvin Kendall (1886—1972) ????美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） ????賴希斯坦因??Tadeus Reichstein?( 1897—1996)?? ? 瑞士巴塞爾大學 ????亨奇???Philip Showalter Hench (1896—1965） ????美國?羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic） ???? 糖皮质激素类药物发展的历史“制药工业史上空前未有的、最大最集中的研究活动” 50年代早期，糖皮质激素对哮喘和皮肤病的效果得到肯定。 1953，普强公司（辉瑞）向市场推出氢化可的松 1957年，普强公司（辉瑞）推出甲基泼尼松龙 1960s年，细菌学家彼德森(Peterson)等通过生物转化－ 少根霉菌－在C-11位上引入了一个氧原子，在化学合成方面实现突破。此后，大多数皮质激素类药物，均采用各种甾体皂苷元为原料，经微生物氧化方法大量生产（1973年全球甾体产量达1500吨）。 以甾体激素药物合成为基础，不断推出不同类别＆不同剂型激素，包括抗炎药、计划生育药、 中枢兴奋药、降压药等，均得益于甾体激素合成的研究。 奥地利科学家威兹曼(F·Witzmann)说: 过去50年对甾体的研究，可以说是制药工业史上空前未有的、最大最集中的研究活动。 糖皮质激素分泌的调节 下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴（HPA） 糖皮质激素的特征 24小时的生理分泌节律,早8点最高,午夜12点最低 特殊的生物学活性作用 特殊组织内合成 释放到血液中:作用于远端靶器官. (通过与白蛋白、转运蛋白结合以及有活性的游离状态存在) 糖皮质激素 甲强龙/美卓乐分子结构的特点和优势 糖皮质激素的蛋白结合率比较 糖皮质激素的蛋白结合率比较 糖皮质激素的血浆清除率比较 肾脏病的激素治疗：冲击治疗 超大剂量、脉冲式静脉滴注 用于重症和进展迅速疾病，快速纠正严重免疫炎症反应 优点是不抑制HPA轴，也不产生骨质疏松 适应症: 急进性肾炎(Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型) 重症狼疮性肾炎(Ⅲ型、Ⅳ型) 重症紫癜性肾炎 系统性血管炎 肾移植超急性/急性排异 甲强龙?冲击治疗方案： 500-1000 mg/d×3d ? 间隔3-5天继续第2、3个疗程 强的松 1.5-2.0 mg/kg/d或 美卓乐? 1.2-1.6 mg/kg/d MP冲击治疗是皮质激素治疗的特殊手段 极短时间内超过