原位凝胶.ppt

智能高分子材料在原位凝胶中的应用 一、原位凝胶(in situ gels)定义 溶液状态给药,在用药部位对外界刺激发生响应,发生分散状态或构象的可逆转化,形成半固体凝胶 关键：“智能型”高分子 二、特点 1、响应性：对接触环境的改变作出响应,根据其大小调整制剂的理化性状及药物在体内的状态,以适应病情的及时有效治疗； 2、粘附性：与作用部位紧密接触,有较好的生物黏附性,可提高药物的吸收,避开首过效应,提高生物利用度； 3、控释性：高度亲水性的三维网状结构,将药物或其初级制剂束缚于其中,可控制药物的释放,并可起稳定作用； 4、易生产：体外条件下的流动性,易工业生产； 5、适用广：适用药物范围广,良好的组织相容性,使用方便,多种给药途径 三、形成机制及其分类 高分子材料对外界刺激的响应,发生分散状态或构象的可逆变化,完成溶液与凝胶的互变过程 温度敏感型 离子敏感型 pH敏感型 其它 温度敏感型 1、机制 温度改变后，氢键或疏水作用的改变，导致其物理状态的变化 某些聚合物在结构上包含一定比例的疏水和亲水嵌段,温度可影响不同性质的嵌段间及嵌段与溶剂间的相互作用 2、常用材料 （1）PEO－PPO嵌段共聚物 机理：当T达到临界胶束温度时,PPO脱水,分子聚集成以脱水PPO链为内核、以水化膨胀的PEO链为外壳的球状胶束 随着温度升高,由于胶束间的缠结和堆砌作用加剧，而发生胶凝 影响因素：PEO/PPO比例、浓度和溶液中电解质 释药：亲水性药物－－胶束外的自由溶剂 疏水性药物－－包裹在胶束内部 释药主要受凝胶溶蚀的控制,符合零级动力学过程 配伍：加速释放：+PEG,PVP 延缓释放：+MC,HPMC,卡波菲 应用：液体栓剂 眼用 鼻腔 皮肤 不宜采取血管外注射途径给药 不足：浓度高(20-30%) 合用可降低浓度 ＋丙烯酸（PAA）－－IPN 制备：冷法（4℃） 质评：胶凝温度（目测法，流变学法） 凝胶强度（自制装置） 生物黏附力（体内，体外） 流变学性质（流变图） 体外释放度（有膜，无膜溶出模型） 胶凝时间、膨胀性质、凝胶的形态学、给药部位的组织病理学评价 进展：研究集中在制备、特性研究、动物实验等 非甾体抗炎药（双氯芬酸钠、布洛芬、酮洛芬） 麻醉药（利多卡因） 甾体抗炎药类（地塞米松磷酸钠） 避孕药（壬苯醇醚） 抗癌药物（5-氟尿嘧啶、甲氨喋呤、紫杉醇） 目前热点： 与制剂新技术（包合物、微球、脂质体、纳米粒等）的结合； 与其他聚合物的合用； 进行结构修饰，提高其降解性及机械强度 （2）PEG－PLA（PLGA）嵌段共聚物： 将PLA或PLGA与PEG进行开环聚合反应得到PEG－PLA或PEG－PLGA二嵌段共聚物 进一步以环己烷二异氰酸酯为偶合剂,生成三嵌段共聚物PEG－PLA(PLGA)－PEG 机制：PLA(PLGA)嵌段间存在疏水相互作用, 在溶液中形成具有核-壳结构的胶束 当趋于转化温度时,分子间吸引力和胶束体积剧增,导致胶束聚集形成凝胶 改变PEG和PLA(PLGA)的比例,可以调控转化温度 应用：以注射方式植入药物传递系统的材料 ReGel（PLGA－PEG－PLGA),载有紫杉醇（Onco Gel）：对药物具有增溶和稳定作用,能够获得长达数周的控释效果 释药：亲水性药物－－扩散 疏水性药物－－先扩散，后溶蚀控制 （3）其他 PEG－PCL多嵌段共聚物 ： PCL段在溶液中聚结成的疏水区相互扩散，产生物理交联的凝胶网络 EHEC： 离子型表面活性剂与其结合，在混合胶束的连接下形成三维聚合物网络 木聚糖： 被降解的产物枝链状的横向堆积 胶凝时间较长，可用作口服给药载体 离子敏感型 1、机制 体液含有多种离子和蛋白,某些多糖类衍生物能够与其中的阳离子络合而改变构象,在用药部位形成凝胶 2、常用材料 （1）去乙酰结冷胶（Gelrite，Kelcogel） 机制： 溶解于90 ℃的水中,呈无序的线团状,降低温度可逆地转化为半交错并行的逆时针双螺旋联接带（温度敏感） 溶液中的一价或二价阳离子与聚合物链上的羰基络合,形成稳定双螺旋的链间氢键，每二条双螺旋逆向聚集,构成三维凝胶网络（离子敏感） 应用 眼部：遇泪液中的阳离子可形成凝胶,抑制药物从角膜前区域消除 Timoptic XE（Merck公司的马来酸噻吗洛尔长效眼用制剂） 口服：含有Ca2+－枸橼酸钠络合物的Gelrite口服溶液，在胃的酸