调节端粒酶活性的信号转导途径研究进展.doc

调节端粒酶活性的信号转导途径研究进展 左晶晶，张运东，刘仁东，汪德清 (湖北省随州市中心医院耳鼻咽喉科, 湖北 随州，441300) 【摘要】端粒酶是真核生物染色体末端的核糖核蛋白结构，能引起染色体末端结构端粒的完全复制，维持端粒的长度。而端粒结构的变化与癌症的发生及某些衰老相关疾病密切联系。探讨调节端粒酶活性的信号转导途径及机制，将为癌症及人类衰老相关疾病的研究提供理论依据。本文就调节端粒酶活性的信号转导途径研究进展作一综述。 【关键词】信号转导途径；端粒酶；端粒酶逆转录酶；雌激素 【中图分类号】Q55；Q507 【文献标识码】A 【文章编号】 Advances in the Study of Signal Transduction Pathways in the Regulation of Telomerase Activity ZUO Jing-jing. WANG Yan. Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, the People＇s Hospital of Wuhan University, Wuhan, 430060, China 【Abstract】Telomerase, a ribonucleoprotein, maintains telomeres length by extending telomeres in the end of eukaryotic chromosomes. The changes in the structure of telomeres are closely associated with the human cancer and aging-related disease. Exploring the mechanism of signal transduction pathways in the regulation of telomerase activity can provide theoretical basis for the study of human cancer and for the study of aging-related disease. 【Key words】Signal transduction pathways；Telomerase；Telomerase reverse transcriptase；Estrogen 作者单位：441300 湖北 随州，湖北省随州市中心医院耳鼻咽喉科 作者简介：左晶晶（1983-），男，硕士，住院医师，主要从事喉部肿瘤学研究 联系电话07223252031 通讯作者：左晶晶（e-mail: zjingjing83@yahoo.cn） 人端粒酶逆转录酶(human telomerase reverse transcriptase，hTERT)能以端粒酶RNA（hTR）为模板，合成染色体末端的端粒重复序列（TTAGGG）n，补充随每次DNA复制而逐渐缩短的端粒[1]。在大多数人的体细胞中不能检测到端粒酶的活性，而在大约85％的肿瘤细胞中端粒酶表现出较高活性，表明端粒酶的活化与肿瘤的形成和增殖密切相关[2]。细胞中端粒酶的活性受到细胞信号等多方面的调控，了解调节端粒酶的信号转导途径，有利于理解细胞在增殖、分化等方面的表现和调控方式，从而促进相关的人类疾病在诊断、治疗和预防等方面的研究。 1 PI3K/AKT信号途径与端粒酶活性 1.1 PI3K/AKT途径简介 磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）激活后在质膜上生成3，4，5-三磷酸磷脂酰肌醇[PI(3,4,5)P3]，PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT或PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合[3]，AKT结构中含有两个磷酸化位点：丝氨酸残基Ser473和苏氨酸残基Thr308，PDK1磷酸化Ser473、PDK2磷酸化Thr308均能激活AKT[4,5]。活化的AKT改变下游靶蛋白如Bad、NF-κB、GSK-3等的活性, 调节细胞的增殖、分化和凋亡[6]。 1.2 AKT与端粒酶 hTERT蛋白中丝氨酸残基(220GARRRGGSAS229)和(817AVRIRGKSYV826)能够被AKT活化[7]。大肠杆菌中表达的GST-AKT重组激酶在人黑色素瘤细胞中被活化，检测发现hTERT多肽磷酸化水平增高，说明hTERT是AKT的一个底物。分析AKT激酶底物如Bad和GSK3等的氨基酸序列，发现这些序列中丝氨酸残基具有同源性[